Aktualne poglądy na temat bezpieczeństwa długotrwałej terapii inhibitorami pompy protonowej

Choroby zależne od kwasu (KZZ) są pilnym problemem dla zdrowia publicznego ze względu na ich powszechne występowanie i tendencję do stałego wzrostu, potrzebę przepisania złożonej, wieloetapowej długotrwałej terapii przeciwzakrzepowej.

Obecnie KZZ odgrywa wiodącą rolę w strukturze krążenia dorosłych chorób układu pokarmowego. KZZ może występować w bardzo różnym wieku. Ciężkie stany, takie jak choroba refluksowa przełyku (GERD), refluksowe zapalenie przełyku z erozją błony śluzowej przełyku występują nie tylko u dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku, ale także u dzieci w pierwszym roku życia.

Obecnie KZZ oznacza przewlekłe wieloczynnikowe procesy patologiczne, które wymagają długotrwałej terapii i zwiększają prawdopodobieństwo jednoczesnego leczenia. Do leczenia KZZ należy stosować środki, które zapobiegają tworzeniu się kwasu w żołądku lub przyczyniają się do jego neutralizacji.

Pojawienie się inhibitorów pompy protonowej (PPI) na rynku farmaceutycznym spowodowało rewolucyjny przełom w leczeniu KZZ. Rzeczywiście, IPP należą do najczęściej przepisywanych leków. Obecnie PPI są reprezentowane przez leki: omeprazol, lansoprazol, rabeprazol, pantoprazol, esomeprazol, dekslanzrazraz, deksrabeprazol. Ten ostatni nie ma pozwolenia na używanie na terytorium Federacji Rosyjskiej. Istnieje wiele PPI na różnych etapach rozwoju i badań klinicznych. Najbardziej znane to tenatoprazol i ilaprazol, ten ostatni jest już stosowany w Chinach i Korei Południowej..

W leczeniu KZZ lekarz stoi przed zadaniem zmniejszenia produkcji kwasu w żołądku - głównego ogniwa w patogenezie tych procesów patologicznych. W leczeniu GERD, zespołu Zollingera-Ellisona wymagane jest przedłużone, a często przez całe życie tłumienie kwasu.

Oczywiście pozytywne efekty PPI są niezaprzeczalne, leki z tej grupy można uznać za podstawowe narzędzie w leczeniu CVD, są istotnym składnikiem terapii eradykacyjnej, są stosowane w leczeniu NLPZ-gastropatii (zmiany żołądkowo-dwunastnicze związane ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych). Zakres stosowania i czas trwania podawania IPP rodzą pytanie o ich bezpieczeństwo. Długotrwałe leczenie PPI może powodować szereg działań niepożądanych, których analizę omówiono w artykule przeglądowym..

Niedobór magnezu

Obecnie uważa się hipotezę, że przedłużone leczenie PPI może wywołać rozwój hipomagnezemii. W 2006 r. Po raz pierwszy opisano 2 takie przypadki. Stan hipomagnezemii był spowodowany przez stosowanie omeprazolu w dawce 20 mg przez ponad rok. Co ciekawe, poziom magnezu w surowicy i moczu szybko powrócił do normy po odstawieniu leku. Po opublikowaniu tej obserwacji powstało wiele prac poświęconych związkowi niedoboru PPI i niedoboru magnezu. Mechanizm rozwoju hipomagnezemii nie jest obecnie jasny. Objawy występują ze zmniejszeniem poziomu magnezu w moczu o mniej niż 5 mmol / l: tężyczka, zaburzenia rytmu serca, drgawki.

W Stanach Zjednoczonych przeprowadzono szeroko zakrojone badania na ten temat. Przebadano 11 490 pacjentów, którzy z różnych przyczyn zostali przyjęci na leczenie na oddziale intensywnej terapii. Wśród nich 3286 pacjentów przyjmowało leki moczopędne wraz z PPI dla różnych wskazań. Fakt ten znacznie zwiększył ryzyko hipomagnezemii 1,54 razy. U osób, które nie przyjmowały leków moczopędnych, poziomy magnezu były zgodne z wartościami referencyjnymi..

We wrześniu 2014 r. Opublikowano wyniki innego dużego badania, w tym 429 pacjentów w starszej grupie wiekowej przyjmujących PPI z różnych wskazań. Wyniki badania wykazały brak związku między leczeniem PPI a hipomagnezemią.

Hipergastrynemia i ryzyko rozwoju nowotworów

Innym oczekiwanym działaniem niepożądanym związanym z przedłużonym stosowaniem PPI jest hipergastrynemia, która występuje w wyniku reakcji komórek G błony śluzowej żołądka w celu zwiększenia pH pożywki. Charakter reakcji leży w mechanizmie sprzężenia zwrotnego regulacji powstawania kwasu. Im wyższe pH, tym bardziej wydzielana jest gastryna, która następnie działa na komórki okładzinowe i enterochromafinowe. Jakie są zatem skutki hipergastrynemii??

Eksperymenty na gryzoniach wykazały znaczny wzrost poziomu gastryny z powodu przedłużonego przyjmowania PPI i możliwości rozwoju nowotworów rakowiaka z komórek ECL. Ponadto rozrost komórek ECL zależał od dawki PPI i płci zwierzęcia. W 2012 r. Opisano 2 pacjentów przyjmujących IPP w wieku 12–13 lat w celu leczenia GERD. W dodatkowym badaniu stwierdzono wysoce zróżnicowane guzy neuroendokrynne zlokalizowane w żołądku. Nie było oznak zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka, ale zaobserwowano przerost komórek wytwarzających gastrynę podobnych do enterochromaffiny. Po endoskopowym usunięciu guzów i anulowaniu PPI guz cofnął się, a wskaźniki gastryny powróciły do ​​normy w ciągu 1 tygodnia. po zakończeniu leczenia.

Opublikowane wyniki dużej metaanalizy, która objęła ogółem 785 pacjentów, wykazały, że przedłużonemu stosowaniu PPI w celu utrzymania remisji u pacjentów z GERD nie towarzyszy wzrost częstości zmian zanikowych w błonie śluzowej żołądka, a także hiperplazja komórek podobnych do enterochromafiny przez co najmniej 3 x lat ciągłego leczenia zgodnie z wynikami randomizowanych badań klinicznych. Podobne wyniki uzyskano w 5-letnim badaniu LOTUS na dużą skalę, które wykazało, że przedłużonemu, przez 5 lat, leczeniu pacjentów z GERD ezomeprazolem nie towarzyszyło pojawienie się dysplazji i metaplazji błony śluzowej żołądka, pomimo pewnego rozrostu komórek podobnych do enterochromaffiny.

Gastryna stymuluje wzrost niektórych rodzajów komórek nabłonkowych w żołądku, błonie śluzowej jelita grubego, trzustki. W związku z tym, w celu zbadania możliwości rozwoju raka jelita grubego z powodu przedłużonego stosowania PPI w 2012 r., Przeprowadzono dużą metaanalizę, w tym 737 artykułów i 5 badań, i udowodniono, że nie ma związku między długotrwałym leczeniem lekami PPI a występowaniem raka jelita grubego.

Niedobór witaminy B12

Badania nad długotrwałym leczeniem lekami PPI i rozwojem niedoboru witaminy B12 przyniosły jeszcze więcej sprzecznych wyników. Wiadomo, że większość witaminy B12 dostarczanej z jedzeniem jest związana z białkami. W żołądku pod wpływem kwasu i pepsyny uwalnia się i wiąże się z białkami R śliny - transkobalaminą I i III, a następnie z wewnętrznym czynnikiem zamkowym. Ponadto kompleks ten dociera do końcowego odcinka jelita krętego, gdzie jest wchłaniany. Gdy pH żołądka rośnie, konwersja pepsynogenu do pepsyny jest zakłócona, co znacznie komplikuje wchłanianie witaminy B | 2, a nawet może prowadzić do złego wchłaniania tej substancji, aw konsekwencji do niedokrwistości.

W 2010 r. Przeprowadzono badanie, w którym przebadano 34 pacjentów w wieku 60-80 lat, którzy stosowali PPI od dłuższego czasu. Autorzy doszli do wniosku, że ludzie, którzy przyjmują IPP przez długi czas, są znacznie narażeni na rozwój choroby z niedoborem witaminy B12. Ten wniosek został potwierdzony w innym niedawno opublikowanym porównawczym badaniu retrospektywnym z udziałem 25 956 pacjentów z stwierdzoną niedokrwistością z niedoborem witaminy B12. Wyniki badania wykazały, że leczenie PPI przez 2 lata lub dłużej niezawodnie prowadzi do niedoboru witaminy B12.

Ostre śródmiąższowe zapalenie nerek

Zakłada się, że długotrwałe stosowanie PPI może wywołać rozwój ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek (SPE). Centrum monitorowania reakcji niepożądanych w Nowej Zelandii zgłosiło 15 przypadków w ciągu 3 lat i wskazało PPI jako najczęstszą przyczynę ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek ze wszystkich klas leków.

Mechanizm tej patologii nie jest całkowicie jasny. Uważa się, że SPE jest wywoływany przez humoralną i komórkową reakcję nadwrażliwości, która prowadzi do zapalenia śródmiąższu i kanalików nerkowych. W wyniku analizy badań morfologicznych nerek u pacjentów z SPI indukowanym przez PPI autorzy doszli do wniosku, że wpływ interleukiny-17 i komórek CD4 na kanaliki nerkowe odgrywa wiodącą rolę w tym zapaleniu, a ostre śródmiąższowe zapalenie nerek związane z PPI nie jest tak niegroźne, jak wcześniej sądzono : 40% pacjentów ma nieodwracalne zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, co wskazuje na poważne naruszenie podstawowych funkcji nerek.

Osteoporoza i zwiększone ryzyko złamań

Początkowo istniały hipotezy, że IPP niezależnie wpływają na pompy jonowe i zależne od kwasu enzymy tkanki kostnej, powodując przebudowę kości. Pod koniec XX wieku. wykazano, że achlorhydria zmniejsza wchłanianie wapnia. Ten minerał dostaje się do organizmu w postaci nierozpuszczalnych soli, a do uwolnienia zjonizowanej formy wymagane jest środowisko kwasowe. IPP znacznie zmniejszają kwasowość w świetle żołądka i odpowiednio mogą wpływać na przebieg tego procesu. Wiele badań to potwierdza, ale problemu nie można uznać za całkowicie rozwiązany..

W 2015 r. Przeprowadzono prospektywne badanie kohortowe dotyczące możliwego ryzyka osteoporozy spowodowanego stosowaniem PPI u starszych kobiet w Australii. Przebadano 4432 kobiety, z których 2328 stosowało PPI do różnych wskazań. Analiza wyników występowania powikłań osteoporotycznych wykazała zwiększone ryzyko ich wystąpienia na tle stosowania rabeprazolu odpowiednio 1,51 razy i esomeprazolu odpowiednio 1,48 razy.

Potwierdza wyższe ryzyko złamań szyjki kości udowej u osób starszych obu płci podczas długotrwałej terapii PPI oraz w innym badaniu, zgodnie z którym sugeruje się, że pacjenci w podeszłym wieku powinni dokładnie rozważyć stosunek ryzyka do korzyści przed przepisaniem PPI. W innym badaniu 6774 mężczyzn w wieku powyżej 45 lat wykazano również zwiększone ryzyko złamania szyjki kości udowej, co było bezpośrednio związane z czasem trwania leczenia PPI..

Jednocześnie niedawno stały się znane wyniki kanadyjskiego wieloośrodkowego badania populacji dotyczącego możliwości rozwoju osteoporozy podczas długotrwałej terapii PPI. Gęstość mineralną części kości kości udowej, biodrowej i lędźwiowej (L1-L4) kręgosłupa oceniano w początkowym stanie pacjentów po 5 i 10 latach po otrzymaniu PPI. Zgodnie z wynikami badania stwierdzono, że stosowanie IPP nie prowadziło do postępu zmian tkanki kostnej..

Zespół przerostu jelit

Ponad pół miliona gatunków bakterii żyje w przewodzie żołądkowo-jelitowym (GIT), a różne populacje mikroorganizmów żyją w różnych częściach GIT. U 30% zdrowych ludzi jelito czcze jest normalnie sterylne, w pozostałych ma niską gęstość populacji, która zwiększa się w miarę zbliżania się do okrężnicy, i tylko w dystalnej części jelita krętego znajduje się mikroflora kałowa: enterobakterie, paciorkowce, bakterio beztlenowce itp...

U zdrowych ludzi normalna mikroflora jest wspierana przez wiele czynników, w tym kwas solny. Jeśli jego wytwarzanie zostanie zakłócone, w warunkach hipo- i achlorhydrii może powstać zespół nadmiernego wzrostu bakterii (SIBR), który opiera się na zwiększonej kolonizacji jelita cienkiego mikroflorą kałową lub ustno-gardłową, której towarzyszy przewlekła biegunka i zaburzenia wchłaniania, głównie tłuszcze i witamina B12.

Na uwagę zasługują 2 badania kohortowe przeprowadzone w Nowej Anglii, w których wzięło udział 1166 pacjentów. Określono związek przyczynowy wpływu PPI na zwiększone ryzyko ponownego wystąpienia zapalenia jelita grubego związanego z C. difficile. W pierwszym badaniu stosowanie PPI podczas leczenia zakażenia C. difficile wiązało się z wyższym ryzykiem nawrotu u 42% pacjentów. Drugie badanie wykazało, że wraz ze wzrostem efektu dawka / odpowiedź i spadkiem produkcji kwasu żołądkowego u pacjentów przyjmujących PPI zwiększa się ryzyko zakażenia szpitalnego C. difficile. Największe ryzyko rozwoju infekcji C. difficile zaobserwowano u krytycznie chorych pacjentów na oddziale intensywnej terapii, na tle dożylnego podania PPI w celu zapobiegania krwawieniu z żołądka.

Opublikowano inną pracę, która opisuje badanie 450 pacjentów. Wszyscy byli leczeni lekami PPI średnio przez 36 miesięcy. Badanie wykazało związek między czasem trwania spożycia PPI a ryzykiem rozwoju SIBR: osoby, które przyjmowały PPI przez 13 miesięcy. i więcej, 3 razy częściej nabywał SIBR, w przeciwieństwie do tych, którzy brali PPI przez mniej niż rok.

Ostatnie badanie wykazało wysokie ryzyko salmonellozy u pacjentów poddawanych leczeniu PPI, które zmniejszyło się 30 dni po odstawieniu leku. Jednym z wyjaśnień wysokiego ryzyka zanieczyszczenia mikrobiologicznego jelita u pacjentów poddawanych długotrwałej terapii PPI może być zmniejszenie aktywności ruchowej jelita cienkiego, co opisano u pacjentów przyjmujących PPI, szczególnie w skojarzeniu z indometacyną. SIBR, związany z terapią PPI, występuje nie tylko u dorosłych, ale także u dzieci. Badanie ujawniło obecność SIBRU 22,5% z 40 dzieci leczonych PPI przez 3 miesiące. SIBR objawia się w postaci kolki brzusznej i wzdęć.

Jednak nie wszystkie badania potwierdzają wysokie ryzyko rozwoju SIBR u pacjentów przyjmujących IPP. W badaniu z udziałem pacjentów hospitalizowanych stwierdzono, że ogólnie ryzyko rozwoju infekcji C. difficile jest minimalne i możliwe tylko u osób rasy Negroid, osób w starszym wieku i mających ciężką współistniejącą patologię. Podobne wyniki dotyczące bezpieczeństwa terapii PPI zostały uzyskane w ostatnich badaniach japońskich autorów, którzy wykazali, na podstawie testu wodoru z laktulozą, bardzo małe prawdopodobieństwo rozwoju SIBR podczas leczenia PPI u japońskich pacjentów.

Ryzyko sercowo-naczyniowe

W ostatnich latach dyskutowano o możliwym związku między długotrwałym leczeniem PPI a zwiększonym ryzykiem wystąpienia katastrof sercowo-naczyniowych. Ostatnie badanie wykazało, że leczenie PPI jest niezależnym czynnikiem ryzyka zawału mięśnia sercowego: po 120 dniach przyjmowania PPI ryzyko wzrosło 1,58 razy. Podobne wyniki uzyskano w innym badaniu, w którym ryzyko rozwoju zawału mięśnia sercowego było porównywalne z ryzykiem przepisania innych leków, takich jak blokery H2-histaminy, benzodiazepiny.

Badanie ryzyka przedłużonego leczenia PPI u pacjentów poddawanych stentowaniu wieńcowemu i poddawanych podwójnej terapii przeciwzakrzepowej wykazuje częstsze działania niepożądane, takie jak wzrost odcinka ST na elektrokardiogramie, ataki dusznicy bolesnej u osób, które oprócz terapii przeciwzakrzepowej otrzymały PPI, w porównaniu z osobami, które są leczone tylko lekami przeciwzakrzepowymi, należy wziąć to pod uwagę podczas leczenia tej kategorii pacjentów.

Zwiększone ryzyko u pacjentów z marskością wątroby

W ostatnich latach ukazały się publikacje dotyczące możliwego ryzyka leczenia PPI u pacjentów z marskością wątroby: długotrwałe leczenie PPI z marskością wątroby jest jednym z niezależnych czynników ryzyka śmierci pacjentów. Nie można jednak ustalić dokładnej przyczyny tego wpływu PPI.

Bardzo niedawne badanie dużej grupy pacjentów - 1965 r. - wykazało zwiększone ryzyko spontanicznego bakteryjnego zapalenia otrzewnej u pacjentów z wodobrzuszem z powodu marskości wątroby, badanie trwało od stycznia 2005 r. Do grudnia 2009 r. Podobne wyniki uzyskali kanadyjscy naukowcy w retrospektywnym studium przypadku - kontrola ”, przeprowadzona od czerwca 2004 r. do czerwca 2010 r..

Inne niedawne badanie wykazało wzrost ryzyka bakteryjnego zapalenia otrzewnej u pacjentów z marskością wątroby podczas przepisywania PPI i beta-adrenolityków, co należy wziąć pod uwagę podczas leczenia tej kategorii pacjentów..

Wniosek

Obecnie IPP zajmują wiodącą pozycję wśród leków przeciwwydzielniczych i pomimo wielu działań niepożądanych mają wysoki profil bezpieczeństwa i wystarczającą skuteczność, co zostało udowodnione w dużych badaniach. PPI są ogólnie dobrze tolerowane, a działania niepożądane występują niezwykle rzadko. Problem wszystkich długoterminowych niepożądanych skutków stosowania IPP wymaga dalszych badań naukowych..

Aby zmniejszyć ryzyko potwierdzonych działań niepożądanych, konieczne są pewne środki zapobiegawcze..

  1. Aby zapobiec niedoborowi witamin i minerałów, konieczne jest regularne monitorowanie ich stężenia we krwi. W przypadku niedoboru zaleca się przepisywanie witamin, preparatów magnezu, żelaza, wapnia.
  2. Aby zapobiec rakowi, konieczne jest przeprowadzanie okresowych badań endoskopowych w celu zidentyfikowania objawów nowotworów w przewodzie pokarmowym.
  3. Aby wykryć i zapobiegać SIBR, zaleca się przeprowadzenie badań mikrobiologicznych zawartości jelita cienkiego, badań oddechowych.
  4. W przypadku indywidualnej nietolerancji PPI można przepisać leki alternatywne: blokery receptorów H2, M-cholinomimetyki.
  5. PPI powinny być przepisywane tylko wtedy, gdy dostępne są odpowiednie wskazania kliniczne, szczególnie u pacjentów z marskością wątroby i wysokim ryzykiem katastrof sercowo-naczyniowych..
  6. Biorąc pod uwagę fakt, że niekorzystne objawy leczenia PPI mogą pojawić się już na wczesnych etapach, leczenie powinno być tak krótkie, jak to możliwe, z wyznaczeniem najniższej skutecznej dawki. Z dobrym efektem objawowym u pacjentów z nieskomplikowanym GERD, lek może przyjmować „na żądanie”.

Inhibitory pompy protonowej

Obecnie uwaga wielu badaczy specjalizujących się w leczeniu tak zwanych chorób zależnych od kwasu w górnym odcinku przewodu pokarmowego skupia się na inhibitorach pompy protonowej (pompa protonowa). Dowodem na to jest

Obecnie uwaga wielu badaczy specjalizujących się w leczeniu tak zwanych chorób zależnych od kwasu w górnym odcinku przewodu pokarmowego skupia się na inhibitorach pompy protonowej (pompa protonowa). Świadczą o tym materiały z pierwszej (2003), drugiej (2004) i trzeciej (2005) umowy moskiewskiej w sprawie diagnozowania i leczenia chorób zależnych od kwasu (w tym związanych z Helicobacter pylori (HP)), przeznaczonych głównie dla gastroenterologów i terapeutów Federacji Rosyjskiej, a także zalecenia z Maastricht (1996, 2000, 2005), skierowane tylko do lekarzy ogólnych z krajów Unii Europejskiej. W tych zaleceniach znaczące miejsce zajmuje stosunkowo nowa klasa leków przeciwwydzielniczych - inhibitory pompy protonowej reprezentowane w Rosji przez takie leki jak omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol i esomeprazol.

Obecnie wiele wiadomo na temat budowy różnych inhibitorów pompy protonowej, ich mechanizmu działania, skuteczności i skutków ubocznych występujących podczas leczenia pacjentów tymi lekami. Jednak nie wszystko jest wystarczająco jasne.

Wiadomo, że komórka okładzinowa błony śluzowej żołądka ma receptory wrażliwe na histaminę, gastrynę i acetylocholinę. Stymulacja tych receptorów prowadzi do wzrostu wydzielania kwasu, a ich hamowanie prowadzi do znacznego zmniejszenia tworzenia kwasu w żołądku. Znana jest również inna rzecz: izolowane tłumienie wydzielania kwasu poprzez działanie tylko na niektóre receptory komórek okładzinowych nie prowadzi do znacznego ograniczenia tworzenia kwasu w żołądku. W formie hipotezy możemy założyć, że tłumiąc wydzielanie kwasu, na przykład, antagoniści N2)-receptory, wraz z hamowaniem kwasu (ranitydyna lub famotydyna), mogą wystąpić (jako reakcja ochronna) i niewielki wzrost wydzielania kwasu solnego przez komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka pod wpływem gastryny i acetylocholiny.

Dlatego uzasadnione jest stworzenie nowej klasy leków przeciwwydzielniczych - inhibitorów pompy protonowej, które pozwalają „złapać komórkę ciemieniową za gardło”, działając bezpośrednio na końcowym etapie wydzielania kwasu solnego poprzez selektywne i nieodwracalne hamowanie enzymu pompy protonowej H + / K + -ATPaza (kwas adenozynotrifosforowy), który pomaga tłumić podstawowe i stymulowane wydzielanie kwasu - niezależnie od rodzaju stymulacji.

Już na początku lat 70. ubiegłego wieku ATPazę wykryto w błonie śluzowej żołądka świni, która, jak ustalono później, jest stymulowana przez potas. Odnotowano następujące fakty interesujące z naukowego i praktycznego punktu widzenia: 1) transport kwasu z izolowanych pęcherzyków w błonach komórek błony śluzowej żołądka zależy od stężenia jonów potasu; 2) mechanizm działania ATPazy jest podobny do działania konwencjonalnej pompy sodowej; 3) jednak, w przeciwieństwie do tych ostatnich, proces wymiany H + na K + jest neutralny elektronowo; 4) izolowane komórki błony śluzowej żołądka (zgodnie z wynikami badań przeprowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych) tylko w obecności ATPazy i jonów potasu mogą syntetyzować H +.

Stało się jasne, że ostatnim etapem produkcji kwasu solnego przez komórki błony śluzowej żołądka jest H + / K + -ATPaza, na którą mogą wpływać inhibitory pompy protonowej, które są podstawionymi pochodnymi benzimidazolu sodu.

Ogólne informacje na temat inhibitorów pompy protonowej. Omeprazol jest pierwszym lekiem z grupy inhibitorów pompy protonowej zsyntetyzowanej w 1979 r. W Szwecji (łoś amerykański). Później, w 1997 roku, opracowano tabletkę biorównoważną formę łosia - łoś MAPS.

Główne parametry farmakokinetyczne omeprazolu to: biodostępność - 40-60%, wiązanie z białkami osocza - 95%, maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po 1-3 godzinach, okres półtrwania - 0,7 godziny, metabolizm - układ cytochromu P450 (T. Anssonsson i in. al., 1990; C. Regarch i in., 1990; W. Kromer i in., 1998). W ciągu ostatnich 10 lat w wielu krajach świata omeprazol jest uważany (w monoterapii lub w połączeniu z antybiotykami) za standardowy lek w leczeniu pacjentów z chorobami zależnymi od kwasu..

Głównymi wskaźnikami farmakokinetyki lanzoprazolu są: biodostępność - 81–91% (maksimum wśród inhibitorów pompy protonowej), wiązanie z białkami osocza - o 97%, maksymalne stężenie w osoczu występuje po 1,5–2,2 godziny, okres półtrwania - 1 godzina, metabolizm - układ cytochromu P450. Lanzoprazol, w przeciwieństwie do omeprazolu, ma inną strukturę rodnikową na pierścieniach pirydyny i benzimidazolu (C. M. Specser i in., 1994; J. Carloff i in., 1996).

Główne wskaźniki farmakokinetyki pantoprazolu: biodostępność - 77%, wiązanie z białkami osocza - 98%, maksymalne stężenie w osoczu obserwuje się po 2–4 godzinach, metabolizm - układ cytochromu P450, jest bardziej stabilny przy wartościach pH zbliżonych do obojętnych niż omeprazol lub lanzoprazol. Pantoprazol różni się od omeprazolu i lanzoprazolu budową rodników na pierścieniach pirydyny i benzimidazolu (M. Pue ​​i in., 1993; A. Fitton i in., 1996).

Kluczowe wskaźniki farmakokinetyki rabeprazolu: biodostępność - 51,8% (w przeciwieństwie do innych inhibitorów pompy protonowej, biodostępność nie zmienia się po wielokrotnym podawaniu leku), wiązanie z białkami osocza - o 96,3%, maksymalne stężenie w osoczu występuje po 3-4 godzinach, okres półtrwania wynosi 1 godzinę, metabolizm jest układem cytochromu P450 (S. Yasuda i in., 1994; T. Humpries i in., 1998). W porównaniu z innymi inhibitorami pompy protonowej rabeprazol szybko przechodzi z formy nieaktywnej do aktywnej i wiąże się z H + / K + -ATPazą (M. P. Williams i in., 1999). Według wielu badaczy (M. Inou i in., 1991; N. Takeguchi i in., 1995), działanie tego leku może w niektórych przypadkach być krótsze ze względu na szybsze niż inne inhibitory pompy protonowej dysocjację rabeprazolu z H + / K + -ATPaza.

Esomeprazol jest pierwszym inhibitorem pompy protonowej, stworzonym jako izomer omeprazolu, który ma podobny mechanizm działania, jednak zgodnie z metaanalizą zapewnia bardziej wyraźny i trwały wpływ hamujący na wydzielanie kwasu przez komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka w ciągu dnia i charakteryzuje się mniej wyraźnymi międzyosobniczymi fluktuacjami kwasowości w porównaniu do z omeprazolem, lanzoprazolem i rabeprazolem (SW Edwards i in., 2001). Stworzenie tego leku, który ma stałe wskaźniki farmakodynamiki i farmakokinetyki, umożliwiło zmniejszenie zależności tych wskaźników od metabolizmu w wątrobie z udziałem cytochromu P450 (to znaczy, aby zapewnić maksymalny możliwy obszar pod krzywą stężenie-czas).

Mechanizm działania inhibitorów pompy protonowej. Inhibitory pompy protonowej są lekami, które są podstawionymi pochodnymi benzimidazolu sodu (w przeciwieństwie do antagonistów N2)-receptory), mają inny mechanizm działania na komórkę okładzinową błony śluzowej żołądka, nie wpływając na H.2)-receptory i inne struktury zlokalizowane na błonie podstawno-bocznej komórki okładzinowej i biorące udział w regulacji wydzielania kwasu.

Inhibitory pompy protonowej przyjmowane doustnie, po przejściu przez przełyk i żołądek, wchodzą do jelita cienkiego, gdzie rozpuszczają się, po czym najpierw wchodzą do wątroby przez naczynia krwionośne, a następnie szybko penetrują błonę komórkową błony śluzowej błony śluzowej żołądka, gdzie są skoncentrowane w kanalikach komórki ciemieniowe. Jednocześnie pompa protonowa, enzym H + / K + -ATPaza, jest celem inhibitorów pompy protonowej. W kanalikach wydzielniczych (przy kwaśnym pH) inhibitory pompy protonowej są aktywowane i, z powodu konwersji zależnej od kwasu, przekształcane są w tetracykliczny sulfenamid, który jest kowalencyjnie włączony do głównych grup cysteinowych pompy protonowej, przyczyniając się do przedłużonego hamowania wydzielania kwasu w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka.

Równolegle z hamowaniem cząsteczek pompy protonowej w komórkach okładzinowych (błony śluzowej) błony śluzowej żołądka hamowany jest proces wydzielania w komórkach D, w którym zwykle syntetyzowana jest somatostatyna (prawdopodobnie inhibitory pompy protonowej działają jednocześnie w dwóch kierunkach: blokują pompę protonową i hamują komórki D, dzięki co stwarza warunki, które umożliwiają komórkom G rozpoczęcie produkcji znacznej ilości gastryny).

Ogólne cechy inhibitorów pompy protonowej. Pomimo pewnych różnic między inhibitorami pompy protonowej, częściowo przedstawionymi powyżej, leki te mają wiele wspólnego:

  • wszystkie inhibitory pompy protonowej, z możliwym wyjątkiem ezomeprazolu, są raczej niestabilne w stosunku do kwaśnej zawartości żołądka;
  • szybko wchłaniany w jelicie cienkim (w tym dwunastnicy);
  • mają podobny mechanizm działania (w szczególności biodostępność i wzrost maksymalnego stężenia w osoczu krwi, z jednej strony, i dawki leku, z drugiej strony);
  • leki te mają dość wysoki podobny poziom aktywacji przy niskim pH;
  • ze względu na zdolność do podwyższania poziomu pH treści żołądka mogą one zmieniać wchłanianie niektórych leków, w szczególności zwiększać wchłanianie niestabilnych kwasowo antybiotyków;
  • mieć krótki okres półtrwania (w ciągu 1 godziny u większości osób) i niewielki klirens nerkowy; u pacjentów w podeszłym wieku możliwe jest zwiększenie okresu półtrwania inhibitorów pompy protonowej (w porównaniu z pacjentami w młodszym wieku, jednak nie stwierdzono znaczących różnic);
  • tylko kilka kobiet, które przyjmowały podtrzymującą dawkę omeprazolu w leczeniu refluksowego zapalenia przełyku w czasie ciąży, nie miało dalszych powikłań (jak urodzone przez nie dzieci): oczywiste jest, że stosowanie inhibitorów pompy protonowej w leczeniu kobiet w ciąży z powodu przełyku choroba refluksowa nadal wymaga badań;
  • hamowanie kwasu w komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka przez różne inhibitory pompy protonowej nie zawsze pozwala osiągnąć znaczący (najbardziej wyraźny) efekt, który może być spowodowany następującymi czynnikami: a) z wiekiem, zmniejszeniem klirensu leku i wydłużeniem okresu półtrwania do 1,5 godziny (w 50–100% osób starszych zwiększa obszar pod krzywą „koncentracja - czas”); b) obecność pierwotnej lub nabytej oporności na te leki, osiągając 10%, zmniejszony klirens i zwiększony okres półtrwania leku, a także 5-10-krotny wzrost pola pod krzywą stężenie-czas;
  • skuteczność inhibitorów pompy protonowej wiąże się z pewnymi cechami genetycznymi: około 3–10% osób w danej populacji to osoby, które charakteryzują się wolniejszym metabolizmem inhibitorów pompy protonowej, zmniejszonym klirensem i wydłużeniem okresu półtrwania leku, a także 5–10-krotnym wzrostem obszar pod krzywą „stężenie - czas”.

W miarę zdobywania doświadczenia w leczeniu pacjentów różnymi inhibitorami pompy protonowej ujawniono interesujący fakt. Pomimo pewnych różnic w strukturze różnych oryginalnych inhibitorów pompy protonowej skuteczność kliniczna tych leków w leczeniu choroby refluksowej przełyku do 7-8 dnia staje się prawie równoważna. Pewne różnice w leczeniu pacjentów stwierdzono pierwszego dnia pod względem początku pierwotnego pozytywnego efektu, który okazał się nieco szybszy w przypadku rabeprazolu (para) w dawce 20 mg w porównaniu do standardowych dawek innych inhibitorów pompy protonowej (omeprazol - 20 mg, lanzoprazol - 30 mg, pantoprazol - 40 mg, esomeprazol - 20 mg). Szybkość początku efektu pozytywnego wynika z faktu, że początek działania wszystkich inhibitorów pompy protonowej zależy od tego, jak szybko dany inhibitor pompy protonowej przekształca się w swoją postać sulfonamidową.

Nadal nie jest całkowicie jasne, czy tak zwana achlorhydria, prawdopodobnie wynikająca z leczenia pacjentów inhibitorami pompy protonowej, wpływa na proces trawienia. Można jednak z całą pewnością stwierdzić, że przy użyciu dowolnego obecnie znanego inhibitora pompy protonowej nie jest możliwe osiągnięcie w 100% wolnego od kwasu środowiska w żołądku. Zauważono, że w świetle żołądka iw strefie przylegającej do błony śluzowej żołądka możliwy jest wzrost pH do 4–8, jednak nie jest jeszcze możliwe podniesienie pH bezpośrednio do błony śluzowej żołądka do tego samego poziomu.

Główne zalety inhibitorów pompy protonowej, biorąc pod uwagę, którzy pacjenci są leczeni:

  • stosunkowo szybko występujący efekt eliminacji zgagi (pieczenia) i / lub bólu za mostkiem oraz w okolicy nadbrzusza, szczególnie w ciągu dnia, u pacjentów z różnymi chorobami zależnymi od kwasu (wrzód trawienny i choroba refluksowa przełyku, zespół Zollingera-Ellisona, gastropatia „niesteroidowa” itp. );
  • bardziej intensywne hamowanie tworzenia kwasu w żołądku przez dłuższy czas w porównaniu z antagonistami N2)-receptory (ranitydyna i famotydyna) i leki zobojętniające sok;
  • wysoka skuteczność inhibitorów pompy protonowej w różnych schematach terapii przeciw Helicobacter;
  • wyższa skuteczność w leczeniu pacjentów z nadmiernym wydzielaniem kwasu solnego.

W rzeczywistości ze względu na powyższe zalety, inhibitory pompy protonowej stają się coraz bardziej powszechne w leczeniu pacjentów cierpiących na różne choroby zależne od kwasu. Jedną ze znaczących zalet tych leków jest ich skuteczność w potrójnym leczeniu przeciw Helicobacter w nieskomplikowanym wrzodzie dwunastnicy związanym z HP.

W szczególności na tle stosowania ezomeprazolu lub rabeprazolu podczas 7-dniowego leczenia eradykacyjnego nieskomplikowanego wrzodu dwunastnicy bez dalszego dodatkowego stosowania leków przeciwwydzielniczych w leczeniu pacjentów (po zakończeniu stosowania antybiotyku) u większości pacjentów, badania wykazały po raz pierwszy w naszym kraju Centralny Instytut Badawczy Gastroenterologii (Yu. V. Vasiliev, V. I. Kasjanenko, 2002; Yu. V. Vasiliev, 2004), gojenie wrzodów trwało 7 dni. Poziom eradykacji HP przy zastosowaniu w potrójnym leczeniu wrzodu trawiennego dwunastnicy na bazie ezomeprazolu jest dość wysoki - ponad 90–96 %% - i jest porównywalny z efektem potrójnej terapii opartej na omeprazolu, a następnie monoterapii omeprazolem przez 3 tygodnie (Z. Tulassay i in., 2000; S. Veldhuyzen van Zanten i in., 2000).

Oczywiście cechy genetyczne populacji żyjącej na różnych kontynentach ziemi mają znaczący wpływ na wyniki leczenia pacjentów inhibitorami pompy protonowej.

  • W różnych populacjach częstotliwość występowania osób z wrodzonym polimorfizmem genetycznym genu CYP2C19 może być różna (w szczególności w Europie - 2–6%, w Japonii - 19–23%).
  • Inhibitory pompy protonowej, wiążące się z białkami osocza (95%), są szybko metabolizowane w wątrobie z udziałem cytochromu P450 (z udziałem genów CYP2C19 i CYP2A).
  • W przeciwieństwie do rabeprazolu, omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol i esomeprazol są dość znacząco metabolizowane przy użyciu układu enzymów cytochromu P450 u osób z genem CYP2C19 i tylko nieznacznie z genem CYP2A4.

Tak więc polimorfizm genetyczny części populacji związany z rasą, a także niektóre cechy mechanizmu działania omeprazolu, lanzoprazolu, pantoprazolu, esomeprazolu, z jednej strony, i rabeprazolu, z drugiej strony, znacząco wpływają na szereg różnic w nasileniu zahamowania tworzenia kwasu w żołądku w niektórych ludzi i odpowiednio na skuteczność leczenia pacjentów, w tym wyniki zwalczania HP. Najwyraźniej może to w pewnym stopniu tłumaczyć szereg różnic w poszczególnych krajach dotyczących skuteczności podobnych schematów leczenia u pacjentów, u których ten sam inhibitor pompy protonowej zastosowano jako lek podstawowy.

Oczywiście, aby rzetelnie ocenić częstotliwość skuteczności leczenia pacjentów z chorobami zależnymi od kwasu podczas różnych porównań, a także dość dobrze znane kryteria oceny wyników leczenia pacjentów, należy wziąć pod uwagę cechy genetyczne pacjentów. Pozwoli ci to uzyskać pełniejsze i bardziej wiarygodne wyobrażenie o skuteczności niektórych leków lub wzorców ich używania..

Następujący fakt wskazuje również na potrzebę wzięcia pod uwagę cech genetycznych: inhibitory pompy protonowej znacząco hamują wydzielanie kwasu solnego u osób z mutacjami w obu allelach genu CYP2C19, umiarkowanie u osób z mutacją w jednym allelu i nieco u osób z homozygotycznym, tak zwanym „dzikim” rodzaj.

Skutki uboczne inhibitorów pompy protonowej. W leczeniu inhibitorami pompy protonowej możliwe są działania niepożądane, których całkowita częstość wynosi 1,11–17,4%. Zwiększenie częstości występowania działań niepożądanych w większym lub mniejszym stopniu wiąże się ze wzrostem dawek i czasu trwania pacjentów przyjmujących inhibitory pompy protonowej, wzrostem wieku pacjentów oraz indywidualną nietolerancją niektórych leków na te leki.

Najczęstsze działania niepożądane związane z leczeniem pacjentów za pomocą inhibitorów pompy protonowej to biegunka (0,23% –7,4%), nudności (2,2% –2,6%), wzdęcia (0,11%), ból w brzuch (0,11%), ból głowy (2,4% -4,2%), zawroty głowy (0,23% -2,5%), reakcje skórne (2%), w tym świąd (0,07 %). Czasami mogą wystąpić zaparcia, infekcje dróg oddechowych, zapalenie zatok, co najprawdopodobniej wiąże się z współistniejącymi chorobami. Należy zauważyć, że częstość występowania niektórych działań niepożądanych wynikających ze stosowania inhibitorów pompy protonowej zależy w dużej mierze nie tylko od pojedynczej standardowej dawki inhibitora pompy protonowej (na której oparte są powyższe dane), ale także od czy pacjenci otrzymują leki 2 lub więcej razy dziennie, o której godzinie i na jak długo. Nie mniej ważnym kryterium oceny występowania możliwych działań niepożądanych (których zwykle nie podaje się w literaturze) podczas lub po przyjęciu przez pacjentów inhibitorów pompy protonowej jest wiek pacjentów i obecność współistniejących chorób.

Niestety, w literaturze ostatnich lat główną uwagę przywiązuje się z reguły do ​​uzasadnienia, a nawet do stwierdzenia braku możliwości złośliwego zwyrodnienia u osób przyjmujących inhibitory pompy protonowej z powodu różnych chorób zależnych od kwasu. Jednak według naszych własnych obserwacji mogą wystąpić inne niepożądane skutki uboczne, które znacznie obniżają jakość życia pacjentów.

Na tle długotrwałego leczenia różnymi oryginalnymi inhibitorami pompy protonowej w chorobie refluksowej przełyku, u niektórych pacjentów może rozwinąć się nabyta (wtórna) oporność na taki lub inny inhibitor pompy protonowej. Taka oporność staje się zauważalna po długotrwałym leczeniu tym samym lekiem, gdy jego skuteczność na tle ciągłego leczenia pacjentów (przez rok lub dłużej) jest znacznie zmniejszona. Jednak „przeniesienie” takich pacjentów na leczenie innymi inhibitorami pompy protonowej poprawia ich stan.

Na tle terapii inhibitorami pompy protonowej może wystąpić biegunka (u pacjentów leczonych nami nie było zaparć), szczególnie u pacjentów z przewlekłym zapaleniem trzustki z zewnątrzwydzielniczą niewydolnością trzustki, u których stosowanie inhibitorów pompy protonowej 2 razy dziennie w standardowych dawkach (w jako terapia antysekrecyjna) w ramach kompleksowego leczenia prowadzi do pojawienia się lub nasilenia biegunki.

Jednym z nieprzyjemnych skutków ubocznych długotrwałego stosowania inhibitorów pompy protonowej było występowanie wzdęć u niektórych pacjentów, objawiające się znacznym wzdęciem i mimowolnym odprowadzaniem gazów przez odbyt w nieprzewidzianych sytuacjach (w transporcie, w pracy podczas spotkań biznesowych itp.), Co jest znaczące wpływa na jakość życia pacjentów. Tradycyjne środki powszechnie stosowane w celu wyeliminowania wzdęć, w tym leków, nie miały pozytywnego wpływu, tylko po stopniowym zmniejszaniu dawek inhibitorów pompy protonowej stosowanych naprzemiennie w leczeniu tych pacjentów, a nawet po odstawieniu tych leków, stan pacjentów poprawił się.

W różnych publikacjach, których autorzy podkreślają bezpieczeństwo inhibitorów pompy protonowej, nie wspomina się również o tym, że na tle długotrwałego stosowania tych leków u niektórych pacjentów w podeszłym wieku i starczym odnotowuje się znaczne upośledzenie wzroku. Ze względu na sprawiedliwość należy zauważyć, że możliwość wystąpienia takiego działania niepożądanego jest opisana w instrukcjach dotyczących zasad stosowania inhibitorów pompy protonowej, które należy wziąć pod uwagę przy podejmowaniu decyzji o możliwości leczenia pacjentów w podeszłym wieku i starczych.

Wydaje się, że bardziej wyraźne zahamowanie wydzielania kwasu w żołądku przez inhibitory pompy protonowej powinno prowadzić do częstszego występowania działań niepożądanych. Jednak w porównaniu z antagonistami N2)-Częstość występowania działań niepożądanych przez receptory nie różni się znacząco.

Istnieją sprzeczne informacje związane z tak zwanym „zespołem odstawienia”. Według autora jednej z publikacji (T. L. Lapina, 2006) inhibitory pompy protonowej nie charakteryzują się „zespołem odstawienia”. Jednak analizując niektóre publikacje obcej literatury, wiele nie jest do końca jasne, a obecność „zespołu odstawienia” zależy od różnych przyczyn, w tym od zanieczyszczenia HP błony śluzowej żołądka. Niemniej jednak niektórzy badacze (V. A. Isakov, 2005) uważają, że do tej pory nie uzyskano przekonujących danych, że wzrost wydzielania żołądkowego po odstawieniu inhibitorów pompy protonowej opisany w literaturze może mieć jakikolwiek wpływ na przebieg przełyku choroba refluksowa.

Według naszych obserwacji, zarówno dla inhibitorów pompy protonowej, jak i dla antagonistów H.2)-receptory, mimo to charakteryzujące się „zespołem odstawienia”, bardziej wyraźne przy anulowaniu ezomeprazolu przepisanego pacjentowi w dawce 40 mg. Zwykle zespół ten, szczególnie zauważalny u pacjentów z chorobą refluksową przełyku i objawiający się nawrotem zgagi i / lub bólu w klatce piersiowej, występuje po długotrwałym leczeniu dowolnym oryginalnym inhibitorem pompy protonowej (w standardowych dawkach) w czwartym - piątym dniu po odstawieniu leku (po leczeniu) ezomeprazol - czasem nieco później (5-7 dnia).

W ostatnich latach autorzy niektórych publikacji krajowych (V. A. Isakov, 2004; V. D. Pasechnikov, 2004), odnosząc się do zagranicznych danych, zwracają uwagę na szereg niepożądanych efektów, które pojawiają się podczas leczenia inhibitorami pompy protonowej. Są to przede wszystkim efekty, często związane z możliwym rzekomym złośliwym zwyrodnieniem tkanki. W związku z tym wielokrotnie podejmowano próby ustalenia, czy zastosowanie inhibitorów pompy protonowej zwiększa ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych. Ich możliwy wpływ na poziom gastryny w surowicy krwi udowodniono w wyniku interakcji między wydzielaniem kwasu chlorowodorowego i wytwarzaniem gastryny na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego (im niższe wydzielanie kwasu solnego, tym wyższy poziom gastryny w surowicy krwi). Na przykład poziom gastryny w surowicy krwi przy długotrwałym stosowaniu omeprazolu zwiększa się 2–4 razy. Wysoki poziom gastryny wskazuje, że równolegle z hamowaniem cząsteczek pompy protonowej w komórkach wyściółki, proces wydzielania w komórkach D, w którym zwykle syntetyzowana jest somatostatyna, jest hamowany.

Długotrwała ciągła ekspozycja na inhibitory pompy protonowej na ludzkim ciele przyczynia się do wzrostu poziomów gastryny i wzrostu liczby komórek argyrofilowych. Jednak fakt ten może nie być istotny dla stanu pacjentów. Długotrwałe hamowanie tworzenia kwasu w żołądku przez inhibitory pompy protonowej przyczynia się również do wzrostu poziomu pH w antrum żołądka, co z kolei prowadzi do wzbudzenia receptorów powierzchniowych komórek wytwarzających gastrynę, które zaczynają syntetyzować gastrynę.

Przy długotrwałym stosowaniu inhibitorów pompy protonowej w leczeniu pacjentów istnieje potencjalne ryzyko rozwoju hiperplazji komórek enterochromafinowych błony śluzowej żołądka wydzielających aminy biogenne (w badaniach eksperymentalnych na szczurach wykazano możliwość rozwoju zespołu rakowiaka na tym tle). Stwierdzono, że u niektórych pacjentów niewielki wzrost liczby komórek enterochromafinowych nie prowadzi do powstawania rakowiaków i przerostu guzowatego; jednak u pacjentów zakażonych HP możliwe jest niewielkie zwiększenie częstości przewlekłego zapalenia żołądka i metaplazji jelit.

Wiadomo, że komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka charakteryzują się wysoką wrażliwością na inhibitory pompy protonowej. Jednak do tej pory nie odnotowano przypadków rozwoju zespołu rakowiaka przy długotrwałym stosowaniu (zgodnie z badaniami eksperymentalnymi przeprowadzonymi na różnych zwierzętach, w tym królikach, psach, świnkach morskich i małpach, a także badaniach klinicznych osób, które uważają się za zdrowe i osób cierpiących na różne Choroby „gastroenterologiczne”). Jednak stosowanie omeprazolu przez 3 lub więcej miesięcy w dawkach 3-4 razy wyższych niż średni środek terapeutyczny w leczeniu zespołu Zollingera - Ellisona w około 20% przypadków doprowadziło do rozwoju guzowatego przerostu komórek G błony śluzowej żołądka.

Często kwasy żółciowe, trypsyna, kwas solny i / lub pepsyna są uważane za potencjalne potencjalne czynniki wywołujące rozwój złośliwych zmian przełyku. Zgodnie z naszymi obserwacjami, przede wszystkim niesprzężone kwasy żółciowe stymulują rozwój metaplazji jelitowej na tle jednowarstwowego nabłonka płaskiego nabłonka przełyku (rozwój przełyku Barretta) w neutralnym pH spowodowanym wyraźnym ciągłym przedłużonym tłumieniem produkcji kwasu przez inhibitory pompy protonowej. Istotą tego procesu jest ciągłe długotrwałe hamowanie tworzenia się kwasu w żołądku podczas leczenia inhibitorami pompy protonowej u pacjentów z chorobą refluksową przełyku, co prowadzi do znacznego zmniejszenia kwasu w żołądku (i odpowiednio do zmniejszenia objętości treści żołądkowej), co z kolei powoduje znaczne zmniejszenie „rozcieńczenia” »Kwasy żółciowe odpowiednio z kwasem chlorowodorowym żołądka i wzrost stężenia kwasów żółciowych wraz ze wzrostem intensywności ich patologicznego działania na błonę śluzową przełyku na tle refluksu żołądkowo-przełykowego. Wzrost intensywności działania kwasów żółciowych na błonę śluzową przełyku jest jednym z najbardziej niebezpiecznych czynników przyczyniających się do rozwoju gruczolakoraka przełyku.

Niemniej jednak można zgodzić się z opinią G. Tytgata (2000): korzyści płynące ze stosowania inhibitorów pompy protonowej w leczeniu pacjentów z chorobą refluksową przełyku znacznie przewyższają ryzyko wystąpienia działań niepożądanych, takich jak hipergastrynemia, „zespół odstawienia”, nadmierne wydzielanie kwasu solnego po odstawieniu inhibitorów pompa protonowa. Przy długotrwałym monitorowaniu pacjentów poddawanych leczeniu tymi lekami nie wykryto żadnych oznak ich potencjalnego działania rakotwórczego.

Czy istnieje korelacja między spadkiem częstości wrzodów trawiennych a wzrostem częstości stosowania inhibitorów pompy protonowej w leczeniu pacjentów? W ostatnich latach zauważono dwa trendy, których istotą jest wzrost częstotliwości stosowania inhibitorów pompy protonowej w leczeniu chorób zależnych od kwasu, w tym w leczeniu wrzodów trawiennych, oraz zmniejszenie częstotliwości wrzodów trawiennych.

Jeśli chodzi o wzrost częstotliwości stosowania inhibitorów pompy protonowej w leczeniu pacjentów, fakt ten jest dość jasny: na korzyść tych leków jest ich wysoka skuteczność w eliminowaniu objawów, takich jak ból w okolicy nadbrzusza i za mostkiem u pacjentów z chorobami zależnymi od kwasu oraz gojenie się wrzodów, zwłaszcza wrzodów dwunastnicy jelita, w tym związane z HP. Wydaje się, że zmniejszyła się częstotliwość rozwoju choroby wrzodowej w naszym kraju, a także liczba hospitalizacji pacjentów z chorobą wrzodową. Większość pacjentów z chorobą wrzodową hospitalizowanych w szpitalu również zauważyła zmniejszenie wielkości wrzodów (w porównaniu ze wskaźnikami sprzed 15-20 lat). Próby powiązania tych faktów tylko z eliminacją wrzodu trawiennego związanego z HP nie mogą być traktowane poważnie..

Wiadomo, że leczenie eradykacyjne wrzodów trawiennych związanych z HP często nie jest wykonywane z następujących powodów. Po pierwsze, jest to brak możliwości, w znacznej części placówek medycznych, prowadzenia badań w celu wykrycia HP, a także późniejszego badania pacjentów 4–5 tygodni po zakończeniu leczenia w celu ustalenia skuteczności przeprowadzonej terapii eradykacyjnej. Ponadto lekarze nie zawsze stosują najskuteczniejsze schematy zwalczania wrzodów trawiennych związanych z HP, opracowane w porozumieniach z Moskwy lub Maastricht. Jednocześnie możliwość szerokiego zastosowania antagonistów H2)-receptorów i inhibitorów pompy protonowej zarówno w praktyce ambulatoryjnej, jak i leczeniu pacjentów hospitalizowanych w szpitalach, co oczywiście zwiększyło skuteczność leczenia pacjentów, pozwoliło zmniejszyć liczbę zaostrzeń choroby wrzodowej i hospitalizacji z powodu tej choroby.

Niestety informacje przedstawione w literaturze krajowej na temat wpływu czynników genetycznych na skuteczność leczenia inhibitorami pompy protonowej, na częstotliwość różnych skutków ubocznych związanych z ich wpływem na ciało pacjenta, opierają się na zagranicznych danych dotyczących badania i leczenia pacjentów mieszkających poza Federacją Rosyjską. Jednocześnie w różnych regionach naszego kraju cechy życia, odżywiania i czynniki genetyczne zamieszkujących je populacji w sposób trwały wpływają na skuteczność leczenia pacjentów inhibitorami pompy protonowej. Dlatego bez wątpienia przedmiotem zainteresowania naukowego i praktycznego jest badanie tych czynników w naszym kraju oraz porównanie uzyskanych danych z badaniami zagranicznymi.

Literatura
  1. Vasiliev Yu. V. Wybór opcji leczenia nieskomplikowanego owrzodzenia dwunastnicy (zgodnie z wynikami badań skuteczności rabeprazolu) // Gastroenterologia eksperymentalna i kliniczna. 2004. nr 3. str. 14–18.
  2. Vasiliev Yu. V., Kasjanenko V.I. Skuteczność tygodniowego stosowania esomeprazolu (nexium), klarytromycyny i amoksycyliny w leczeniu wrzodów dwunastnicy związanych z Heliucobacter pylori // Eksperymentalna i kliniczna gastroenterologia. 2002. No2. S. 47–51.
  3. Isakov V.A. Bezpieczeństwo inhibitorów pompy protonowej przy długotrwałym stosowaniu // Farmakologia kliniczna i terapia. 2004. nr 13. S. 26–32.
  4. Inhibitory pompy protonowej Isakov V.A. - podstawa terapii przeciw Helicobacter // Eksperymentalna i kliniczna gastroenterologia. 2004. nr 3. str. 40–43.
  5. Lapina T. L. Inhibitory pompy protonowej: kilka pytań dotyczących teorii i praktyki // Farmateka. 2006. nr 1. S. 61–65.
  6. Lazebnik L. B., Vasiliev Yu. V., Grigoriev P. Ya. I wsp. Terapia chorób zależnych od kwasu: projekt (pierwsza umowa moskiewska, 5 lutego 2003 r.) // M.: Anakharsis, 2003.16 s..
  7. Lazebnik L. B., Vasiliev Yu. V. Normy „Diagnoza i leczenie chorób zależnych od kwasu, w tym związanych z Helicobacter pylori”. Projekt programu. Drugie porozumienie moskiewskie, 6 lutego 2004.// Eksperymentalna i kliniczna gastroenterologia. 2004. nr 2. str. 5–12.
  8. Normy „Diagnostyka i leczenie chorób zależnych od kwasów, w tym związanych z Helicobacter pylori”. Trzecie porozumienie moskiewskie, 4 lutego. 2005 / pod redakcją L. B. Lazebnika i Yu. V. Vasiliev // Gastroenterologia eksperymentalna i kliniczna. 2005. nr 3. str. 3–6.
  9. Pasechnikov V.D. Klucze do wyboru optymalnego inhibitora pompy protonowej do leczenia chorób zależnych od kwasu // RGHGK. 2004. nr 3. str. 32–39.

Yu. V. Wasiliew, profesor, doktor nauk medycznych
Centralny Instytut Badawczy Gastroenterologii, Moskwa