Leki na media zewnętrzne i zapalenie ucha środkowego

Opublikowano w czasopiśmie:
Bulletin of Otorhinolaryngology, 1, 2012

MD S.V. Doktor Zafascynowany D.Yu. Dr Ivkin S.V. Malygin
Katedra Farmakologii (kierownik - doktor medycyny S.V. Okovity) Państwowej Akademii Chemiczno-Farmaceutycznej w Petersburgu

Terapia lecznicza zapalenia ucha zewnętrznego i zapalenia ucha środkowego

S.V. Okovity, D.YU. Ivkin, S.V. Malygin
Państwowa Akademia Chemiczno-Farmaceutyczna Sankt-Peterburg Cel - analiza istniejących leków stosowanych w leczeniu zewnętrznego i wtórnego zapalenia ucha środkowego. Racjonalne zastosowanie przedstawionych środków farmakologicznych pozwala na szybkie wyeliminowanie różnych czynników etiologicznych, zmniejszenie stanu zapalnego i poprawę jakości życia pacjenta. Jednym ze sposobów rozwiązania tego problemu jest zastosowanie połączonych miejscowych preparatów na zewnętrzne i średnie zapalenie ucha środkowego zawierających kombinację składników przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwzapalnych i przeciwbólowych. W Federacji Rosyjskiej zasada ta została wdrożona w złożonym czteroskładnikowym leku Candibiotic, który zawiera chloramfenikol, klotrimazol, beklometazon i lidokainę. Oprócz wysokiej skuteczności klinicznej ze względu na etiotropową i patogenetyczną orientację działania, lek jest bardzo bezpieczny, ponieważ jego składniki nie wykazują ototoksyczności przy stosowaniu miejscowym.
Słowa kluczowe: zewnętrzne zapalenie ucha środkowego, średnie zapalenie ucha środkowego, terapia lekowa, Candibiotic.

Celem niniejszej pracy była analiza dostępnych produktów farmaceutycznych stosowanych w leczeniu zapalenia ucha środkowego. Racjonalne stosowanie tych leków pozwala szybko wyeliminować różnorodne czynniki etiologiczne, zmniejszyć nasilenie stanu zapalnego i poprawić jakość życia pacjentów. Jednym z podejść do osiągnięcia tych celów u pacjentów z zapaleniem ucha zewnętrznego i zapaleniem ucha środkowego jest zastosowanie połączonego preparatu zawierającego składniki przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze, przeciwzapalne i przeciwbólowe. Candibiotic to czteroskładnikowy lek złożony z chloramfenikolu, klotrimazolu, beklometazonu i lidokainy. Zalety Candibiotic obejmują wysoką skuteczność terapeutyczną ze względu na jego aktywność etiotropową i patogenetyczną oraz bezpieczeństwo, ponieważ jego składniki nie wykazują ototoksyczności w przypadku stosowania miejscowego).
Słowa kluczowe: zapalenie ucha zewnętrznego, zapalenie ucha środkowego, terapia medyczna, Candibiotic.

Zewnętrzne zapalenie ucha środkowego to zapalenie skóry małżowiny usznej i zewnętrznego przewodu słuchowego, które może być spowodowane przez bakterie, wirusy i grzyby. Zewnętrzne zapalenie ucha może wystąpić w postaci wrzenia zewnętrznego kanału słuchowego (ograniczone zewnętrzne zapalenie ucha) lub w postaci rozlanego zapalenia (rozlane zewnętrzne zapalenie ucha). Skóra zewnętrznego kanału słuchowego ma normalną florę bakteryjną, reprezentowaną w szczególności przez mikrokoki, maczugowce i bakterie propionowe, które są naturalną barierą ochronną organizmu, która chroni skórę przed infekcją. W przypadku zewnętrznego zapalenia ucha środkowego rozwija się patogenna flora, w której dominują P. aeruginosa (60%), S. aureus (9%) i S. epidermidis (9%), paciorkowce β-hemolityczne wysiewa się w około 5% przypadków [1, 2]. Grzyby są wykrywane w około 5-10% przypadków zapalenia ucha zewnętrznego. Najczęstszymi patogenami (80–90%) są przedstawiciele rodzajów Candida i Aspergillus.

Przyczynami zapalenia ucha zewnętrznego może być wysoka wilgotność, spożycie wody zanieczyszczonej bakteriami, wysoka temperatura otoczenia, mechaniczne usuwanie woskowiny usznej, która stanowi barierę ochronną dla rozwoju infekcji, ciał obcych; stosowanie aparatów słuchowych, uraz skóry zewnętrznego kanału słuchowego, wyprysk, łuszczyca, łojotokowe zapalenie skóry [3].

Rozwój i uporczywy przepływ rozproszonego zewnętrznego zapalenia ucha jest ułatwiony przez naruszenie metabolizmu węglowodanów, zmniejszenie odporności organizmu i alergię. Zakażenie grzybicze jest często wynikiem długotrwałego leczenia bakteryjnego zewnętrznego zapalenia ucha środkowego lekami zawierającymi antybiotyki, które zmieniają florę zewnętrznego kanału słuchowego. W ten sposób dochodzi do mieszanej infekcji bakteryjno-grzybowej. Jednak grzyby są czasami pierwotnymi patogenami prowadzącymi do zapalenia ucha zewnętrznego, szczególnie w obecności podwyższonej wilgotności lub ciepła..

W leczeniu ostrego zewnętrznego zapalenia ucha środkowego stosowanie lokalnych leków jest często wystarczające, podczas gdy nie ma potrzeby stosowania ogólnoustrojowej antybiotykoterapii. Ogólnoustrojowe antybiotyki i środki przeciwgrzybicze są konieczne tylko wtedy, gdy pacjent ma upośledzoną odporność lub zapalenie rozciąga się poza zewnętrzny kanał słuchowy [4, 5]. Leczenie zewnętrznego zapalenia ucha środkowego rozpoczyna się od tego, że © Zespół autorów, 2012 r. Kanał słuchowy jest mechanicznie czyszczony, jeśli występuje wydzielina, jest on przemywany roztworem furatsiliny 1: 5000 lub sterylną solą fizjologiczną, a następnie dokładnie wysuszony. Szybki efekt kliniczny osiąga się, stosując krople do uszu, które wytwarzają wysokie lokalne stężenia substancji czynnych bez ogólnoustrojowych działań niepożądanych. Połączenie kropli zawierających kortykosteroid i antybiotyk o szerokim spektrum działania jest jednym ze skutecznych środków na zewnętrzne zapalenie ucha środkowego o etiologii bakteryjnej [6]. Dokładna toaleta zewnętrznego kanału słuchowego i stosowanie kropli kortykosteroidów / antybiotyków prawie zawsze pozwala wyeliminować obrzęk, naciekanie i ból ucha w ciągu kilku dni. W silnym bólu stosuje się również środki przeciwbólowe [4].

W przypadku, gdy stan zapalny nie ustępuje po pierwszym leczeniu lub nabrał nawrotu, konieczne jest zidentyfikowanie bakteryjnego lub grzybowego patogenu.

Biorąc pod uwagę polietiologiczny charakter choroby (możliwość obecności flory bakteryjnej i grzybowej), leczenie powinno obejmować środki przeciwdrobnoustrojowe, przeciwgrzybicze, przeciwzapalne i, w razie potrzeby, przeciwbólowe, które można rozwiązać poprzez zastosowanie połączonych leków wieloskładnikowych (Tabela 1).

Tabela 1. Skład kropli do uszu stosowanych w leczeniu zapalenia ucha środkowego w Rosji

NarkotykSkładnik przeciwbakteryjnySkładnik przeciwgrzybiczyZnieczulenie miejscoweSkładnik przeciwzapalnyOgraniczenia wiekowe
UnifloxOfloksacyna---Od 1 roku 1
NormaxNorfloksacyna---Od 12 lat
CypromedCyprofloksacyna---? 2)
Combin DuoCyprofloksacyna--Deksametazon? 3)
GarazonGentamycyna-BetametazonOd 8 lat
Dexon'sNeomycyna--Deksametazon?
SofradexFramycetyna +
Gramitsedin
--Deksametazon?
CandibioticChloramfenikolKlotrimazolKsylokainaBeclometazonOd 6 lat
PolydexPolimyksyna B. +
Neomycyna
--Deksametazon?
AnauranPolimyksyna B. +
Neomycyna
-Ksylokaina-Nie
Otipax--KsylokainaFenazon?
Otinum---Salicylan cholinyOd 1 roku
Uwaga. ? - producent nie podaje informacji o bezpieczeństwie leku w dzieciństwie; 1 - zagraniczne analogi są dozwolone z zewnętrznym zapaleniem ucha od 6 miesięcy, średnio 12 lat, 2 - zagraniczne analogi są dozwolone od 6 miesięcy, 3 - zagraniczne analogi są dozwolone z zewnętrznym zapaleniem ucha od 1 roku.

Oprócz kropli można stosować inne postacie dawkowania, na przykład maści i kremy, w leczeniu zapalenia ucha zewnętrznego. Tak więc maść i krem ​​mupirocyny mają szerokie spektrum przeciwbakteryjne. Szczególnie cenny jest fakt, że lek jest praktycznie nieaktywny wobec przedstawicieli normalnej mikroflory skóry. Istnieją dowody na aktywność leku przeciwko niektórym grzybom [7].

Ostre zapalenie ucha środkowego jest dość powszechne, szczególnie często chorobę obserwuje się u dzieci w pierwszych latach życia. W szczególności stwierdzono, że w wieku jednego roku 62,4% dzieci cierpi na ostre zapalenie ucha środkowego raz, a 17,3% ma trzy lub więcej epizodów tej choroby. Według badań przeprowadzonych w USA, w pierwszych 3 latach życia ostre zapalenie ucha środkowego jest tolerowane co najmniej raz przez 90% dzieci. Zapalenie ucha środkowego przenoszone w dzieciństwie w 25,5% przypadków jest przyczyną rozwoju ubytku słuchu u dorosłych [8–10]. W zdecydowanej większości przypadków każde wydzielanie z przewodu słuchowego, ból w jednym lub obu uszach i (lub) utrata słuchu jest spowodowana zapaleniem ucha środkowego; choroba ta jest jedną z najczęstszych patologii w otolaryngologii, szczególnie u dzieci i najczęściej determinuje mianowanie antybiotyków dla dzieci [11].

Głównymi czynnikami sprawczymi ostrego zapalenia ucha środkowego są S. pneumoniae (49%) i H. influenzae (29%). U dzieci w wieku poniżej 3 lat hemofilne pałeczki wysiewa się znacznie częściej. Według różnych źródeł M. catarrhalis występuje u 6–28%. S. pyogenes i S. aureus stanowią do 30% przypadków ostrego zapalenia ucha środkowego. Około 12–35% upraw z jamy bębenkowej jest sterylnych [12-14].

Podstawą patogenezy ostrego zapalenia ucha środkowego jest dysfunkcja rurki słuchowej i upośledzenie drożności lub funkcjonalne związane z nieskutecznością mechanizmu jej aktywnego otwierania. Oba mechanizmy prowadzą do wytworzenia podciśnienia w jamie bębenkowej i wynaczynienia płynów, które początkowo są sterylne, ale po spożyciu flory bakteryjnej lub innej flory nabiera charakteru zapalnego mającego na celu wyeliminowanie patogenu, regenerację uszkodzonych tkanek i przywrócenie struktur funkcjonalnych. W pierwszym etapie, w ognisku zapalnym, zwiększa się przepływ krwi, zwiększa się przepuszczalność ścian naczyń włosowatych, wzrasta migracja białych krwinek bezpośrednio do tkanki. Następnie uruchamiane są mechanizmy ochronne - mediatory zapalne, uwalniane są wolne rodniki tlenowe, co w ostrym okresie ma pozytywny wpływ na proces zapalny. Jednak przedłużająca się obecność w centrum zainteresowania wysoce aktywnych komórek i wolnych rodników prowadzi do poważnych zmian w tkankach z powodu konwersji kolagenu i peroksydacji błon komórkowych. W tym przypadku reakcja zapalna, początkowo mająca na celu stymulację układu odpornościowego i procesy naprawcze, może przekształcić się w niekontrolowany, powstaje tzw. „Błędne koło” (wzajemnie się wzmacniają infekcje i stany zapalne), co przyczynia się do przewlekłości procesu patologicznego wraz z rozwojem powikłań i przywiązaniem do nadkażenia [15].

Czynnikami etiologicznymi ostrego zapalenia ucha środkowego mogą być również niedobór odporności (w szczególności niski poziom IgA, IgG2), zakażenie HIV, predyspozycje genetyczne [16].

Z punktu widzenia podejść farmakoterapeutycznych do leczenia ostrego zapalenia zewnętrznego i zapalenia ucha środkowego zaleca się rozważenie poszczególnych składników farmakoterapii.

Leki przeciwbakteryjne. Systematyczne leczenie przeciwbakteryjne jest wymagane przede wszystkim w empirycznym leczeniu ostrego zapalenia ucha środkowego u pacjentów z bólem ucha i ciężką reakcją temperaturową (rozwój ostrego ropnego zapalenia). W takim przypadku, jeśli pacjent nie przyjmował antybiotyków w ciągu ostatniego miesiąca, wówczas wybranym lekiem jest amoksycylina (0,5-1,0 g 3 razy dziennie), a rezerwowe antybiotyki ko-amoksycylina (0,625 g 3 razy dziennie lub 1, 0 g 2 razy dziennie) lub azytromycyna (0,25 g 1 raz dziennie). Alternatywnie, cefdinir, cefpodoksym, cefprosil lub cefuroksym aksetyl można stosować doustnie. Średni przebieg leczenia wynosi 5 dni [17].

W przypadku, gdy pacjent otrzymał leki przeciwbakteryjne w zeszłym miesiącu, leczenie należy rozpocząć od ko-amoksycyliny (0,625 g 3 razy dziennie lub 1,0 g 2 razy dziennie) i rozważyć lewofloksacynę (Glevo) jako antybiotyk rezerwowy ( 0,5 g 1 raz dziennie) lub moksyfloksacyna (0,4 g 1 raz dziennie). Średni przebieg leczenia wynosi 7 dni. U pacjentów z czynnikami ryzyka (cukrzyca, wątroba, nerka, niewydolność serca) antybiotykoterapia jest również zalecana w ostrym nieżytowym zapaleniu nieżytów (lekami z wyboru są lewofloksacyna (Glevo) lub moksyfloksacyna) [17].

Jeśli nie nastąpi poprawa w ciągu 3 dni antybiotykoterapii, istnieje szansa na zakażenie S. pneumoniae opornym na β-laktamy. W takim przypadku, jeśli pacjent nie przyjmował antybiotyków w ostatnim miesiącu, lekiem z wyboru jest ko-amoksycylina lub lewofloksacyna. Alternatywnie cefdinir, cefpodoksym, cefprosil, aksetyl cefuroksymu lub ceftriakson podaje się doustnie. W przypadku, gdy w ostatnim miesiącu pacjent wziął antybiotyki, ceftriakson (domięśniowo) lub fluorochinolony oddechowe (lewofloksacyna, moksyfloksacyna), które są wysoce aktywne przeciwko pneumokokom opornym na penicylinę i mają optymalną farmakokinetykę (wysoka biodostępność) i leki, są lekami z wyboru osiemnaście].

W przypadku braku bólu ucha i reakcji temperaturowej dorośli poddawani są leczeniu miejscowemu (krople do uszu) za pomocą środków przeciwbólowych na żądanie [19].

Lokalna antybiotykoterapia jest wskazana przede wszystkim w przypadku zewnętrznego zapalenia ucha środkowego i ostrego nieżytowego lub ropnego zapalenia ucha środkowego. Wybór leku w tym przypadku z pewnością będzie empiryczny, biorąc pod uwagę potencjalną aktywność przeciwdrobnoustrojową składników przeciwdrobnoustrojowych (tabela 2).

Tabela 2. Ocena porównawcza minimalnego stężenia hamującego (mg / ml) niektórych przeciwbakteryjnych składników kropli do uszu [20]

PatogenCyprofloksacynaNorfloksacynaGentamycynaChloramfenikolNeomycynaPolimyksyna B.
S. pneumoniae1-48szesnaście2)128128
H. influenzae0,008-0,050,1252)0,5szesnaście1
S. epidermidis0,50,588432
P. aeruginosa0,12-12)1281281281
S. pyogenes2)882)128128
S. aureus0,12-12)3242)64

W przypadku powstania perforacji błony bębenkowej możliwości miejscowej terapii są znacznie ograniczone, ponieważ w tym przypadku preparaty zawierające antybiotyki ototoksyczne (framycetyna, gentamycyna, neomycyna, polimyksyna B), a także alkohole, fenazon lub salicylan choliny nie mają zastosowania.

Szczególnym przypadkiem jest leczenie ostrego rozlanego zewnętrznego zapalenia ucha środkowego („ucha pływaka”). Ta patologia jest zakaźną zmianą skórną zewnętrznego kanału słuchowego, która najczęściej rozwija się po pływaniu lub w innych sytuacjach, gdy uszy są narażone na przedłużoną ekspozycję na wodę, co powoduje macerację nabłonka i wzrost bakterii (najczęściej S. aureus, P. aeruginosa, Enterobacteriaceae).

Przy tej patologii, w łagodnym przypadku, zaleca się stosowanie kropli do uszu zawierających leki przeciwbakteryjne o działaniu przeciw pseudomonasowi (cypromed, normax), aw ciężkich przypadkach lewofloksacynę (doustnie lub dożylnie 0,5 g 1-2 razy dziennie) lub penems (dożylnie 0, 5 g 4 razy dziennie).

Podczas przeprowadzania terapii miejscowej ważne jest bezpieczeństwo składników kropli do uszu. W przypadku częstego stosowania lokalnych antybiotyków w leczeniu zapalenia ucha środkowego należy zwrócić uwagę na możliwość uszkodzenia percepcji dźwięku. Uważa się, że przy stosowaniu miejscowym 0,5 do 5% aminoglikozydów jest wchłanianych, a zapalenie ucha środkowego może przyczyniać się do penetracji antybiotyków do ucha wewnętrznego. Podobny jest efekt toksyn (produktów zapalenia lub rozkładu bakterii), które nasilają działanie ototoksyczne leków [21]. Ponadto niektóre składniki kropli do uszu (glikol propylenowy, chlorheksydyna) mogą również być szkodliwe dla ucha wewnętrznego..

Chociaż ototoksyczność nie jest absolutnym przeciwwskazaniem do stosowania kropli do uszu zawierających ototoksyczne antybiotyki [22], w 1996 r. Światowa Organizacja Zdrowia zaleciła niestosowanie aminoglikozydów do miejscowego leczenia zapalenia ucha środkowego z powodu ich ototoksyczności [23]. Najbezpieczniejsze pod względem ototoksyczności są chloramfenikol i fluorochinolony. Niektóre dane dotyczące ototoksyczności składników kropli do uszu przedstawiono w tabeli. 3).

Tabela 3. Potencjalna ototoksyczność niektórych składników kropli do uszu stosowanych w Rosji [24, 25]

NarkotykSkładnik przeciwbakteryjnySkładnik przeciwgrzybiczyZnieczulenie miejscoweSkładnik przeciwzapalnyUwaga
UnifloxOfl (-)---Fluorochinolony są uważane za jeden z najbardziej ototoksycznie bezpiecznych miejscowych antybiotyków.
NormaxAni (-)---
CypromedTspr (-)---
Combin DuoTspr (-)--Grudzień (-)
GarazonGen (+)--Beth (-)Ototoksyczność Neo wyższa niż ten gen
Dexon'sNeo (+)--Grudzień (-)
SofradexFra (+) Gra (±)--Grudzień (-)Ototoksyczność Fra jest porównywalna z genem. Miejscowa ototoksyczność Gras słabo poznana
CandibioticChloe (-)Clo (-)Xi (-)Beck (-)Ototoksyczność Chloe u ludzi z miejscowym zastosowaniem nie opisano
PolydexPłeć (+) Neo (+)--Grudzień (-)Płeć ototoksyczna porównywalna do gen
AnauranPłeć (+) Neo (+)-Xi (-)-
Otipax--Xi (-)Suszarka do włosów (+)Ototoksyczność pojawia się w przypadku dostania się do ucha środkowego
Otinum---Xc (+)
Uwaga. Ofl - ofloksacyna, Nor - norfloksacyna, Cpr - cyprofloksacyna, Gen - gentamycyna, Neo - neomycyna, Fra - framycetyna, Gram - gramamidyna, Chlo - chloramfenikol, Paul - polimyksyna B, Klo - klotrimazol, Xi - ksylokaina, Dekon - deksametazon - betametazon, Beck - beklometazon, Xc - salicylan choliny, (-) - nie ma miejscowej ototoksyczności, (+) - miejscowa ototoksyczność jest możliwa.

Leki przeciwgrzybicze. Biorąc pod uwagę fakt, że grzyby są wykrywane w około 5-10% (według niektórych doniesień, do 19,4%) przypadków zewnętrznego zapalenia ucha środkowego, w przypadku podejrzenia zakażenia grzybiczego lub w ramach empirycznej terapii skojarzonej zewnętrznego zapalenia ucha środkowego, stosowanie środków przeciwgrzybiczych jest uzasadnione [26 ]. Do tej pory w Federacji Rosyjskiej zarejestrowano tylko jeden łączny preparat kropli do uszu (Candibiotic) zawierający składnik przeciwgrzybiczy, klotrimazol. Ten środek przeciwgrzybiczy jest lekiem z wyboru do stosowania miejscowego w leczeniu zewnętrznego i wtórnego zapalenia ucha środkowego, ma dodatkowe działanie przeciwbakteryjne (przeciwko paciorkowcom i gronkowcom, corynebacteriom) przy braku potencjalnej ototoksyczności. Zastosowanie Candibiotics jest wskazane w chorobach grzybiczych ucha zewnętrznego i środkowego z wtórną infekcją bakteryjną oraz z objawami alergicznymi i zapalnymi..

W przypadku, gdy wymagane jest ogólnoustrojowe podawanie środków przeciwgrzybiczych (poważne uszkodzenie), wówczas amfoterycyna B i worykonazol są lekami z wyboru [17].

Leki przeciwzapalne są najczęstszymi składnikami kropli do uszu łącznie. Zarówno sterydowe leki przeciwzapalne (deksametazon, betametazon, beklometazon), jak i niesteroidowe (fenazon, salicylan choliny) działają w tym charakterze. Ich włączenie do preparatów złożonych ma na celu zablokowanie kaskady reakcji mediatora i zmniejszenie nasilenia stanu zapalnego (aseptycznego lub septycznego) towarzyszącego rozwojowi patologii ucha. Prowadzi to do złagodzenia objawów stanu zapalnego, takich jak ból, obrzęk, rozszerzenie naczyń błony śluzowej, nadmierny wysięk. Dlatego terapia przeciwzapalna jest ważnym składnikiem w leczeniu ostrego zapalenia ucha środkowego..

Glukokortykoidy (HA) poprzez szereg procesów wewnątrzkomórkowych są w stanie zwiększyć syntezę różnych białek regulatorowych, w tym tak zwanych lipokortyny o wysokiej aktywności biologicznej, których jednym z przejawów jest blokada enzymu fosfolipazy A2. Konsekwencją tego jest hamowanie powstawania prostaglandyn, tromboksanu A2 i leukotrienów w początkowej fazie (na etapie tworzenia kwasu arachidonowego).

Ze względu na tłumienie aktywności wielu czynników transkrypcyjnych (na przykład NF × B), synteza interleukin (IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8), TNF-α, które odgrywają istotna rola w rozwoju stanu zapalnego, liczba zmniejsza się, a aktywność eozynofili, komórek tucznych, limfocytów T jest hamowana.

HA aktywują enzym konwertujący angiotensynę i neutralną endopeptydazę, w wyniku czego przyspiesza się niszczenie bradykininy, która bierze udział w regulacji napięcia naczyniowego, krzepnięcia krwi i stanu zapalnego. Ponadto pod wpływem tych leków zmniejsza się przepuszczalność ścian naczyń krwionośnych z powodu zwiększonej syntezy wazokortyny i zmniejszonego tworzenia lub aktywności enzymów lizosomalnych (proteaz, hialuronidaz itp.), Histaminy, bradykininy, prostaglandyn i leukotrienów. Dodatkowym mechanizmem przeciwzapalnego działania HA jest naruszenie syntezy cząsteczek adhezyjnych: ICAM (cząsteczki adhezji międzykomórkowej), VCAM (cząsteczka adhezji komórek naczyniowych), ELAM-1 (cząsteczka adhezji leukocytów śródbłonka 1), które uczestniczą w procesach migracji. Najsilniejszy efekt przeciwzapalny jest związany z HA.

Niesteroidowe środki przeciwzapalne (fenazon, salicylan choliny) zdają sobie sprawę z ich działania poprzez nieselektywne blokowanie enzymu cyklooksygenazy, co zmniejsza tworzenie prostaglandyn oraz zmniejsza rozszerzanie naczyń krwionośnych i wysięk za ich pośrednictwem, algezję i stan zapalny. Pod względem nasilenia działania przeciwzapalnego są znacznie gorsze od HA.

HA nie wykazuje ototoksyczności w przeciwieństwie do miejscowych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, których nie należy przepisywać w celu perforacji błony bębenkowej.

Miejscowe środki znieczulające są niezbędne przede wszystkim w celu zmniejszenia bólu i poprawy jakości życia pacjenta z zapaleniem ucha środkowego. W tym celu najczęściej stosuje się ksylokainę (lidokainę). Mechanizm działania znieczulenia miejscowego polega na blokowaniu szybkich kanałów sodowych błony neuronowej, co zapobiega pojawianiu się potencjału czynnościowego i impulsów. Możliwy antagonizm z jonami wapnia. Bez działania przeciwzapalnego może mieć szybki efekt przeciwbólowy, który rozwija się w ciągu około 1-2 minut.

Tak więc terminowe rozpoznanie i racjonalne leczenie ostrych i przewlekłych chorób zapalnych ucha może zapobiec nie tylko powstawaniu uporczywej utraty słuchu, ale także rozwojowi zapalenia wyrostka sutkowatego, ciężkich, zagrażających życiu powikłań śródczaszkowych, a także rozprzestrzenianiu się patologicznego procesu do błędnika, nerwu twarzowego [20, 27 28]. Osiąga się to dzięki racjonalnemu stosowaniu szeregu środków farmakologicznych, co pozwala na szybkie wyeliminowanie różnych czynników etiologicznych, zmniejszenie stanu zapalnego i poprawę jakości życia pacjenta. Jednym ze sposobów rozwiązania tego problemu jest zastosowanie połączonych miejscowych preparatów na zewnętrzne i średnie zapalenie ucha środkowego zawierających kombinację składników przeciwbakteryjnych, przeciwgrzybiczych, przeciwzapalnych i przeciwbólowych. W Federacji Rosyjskiej zasada ta została wdrożona w złożonym czteroskładnikowym leku Candibiotic (Glenmark Pharmaceuticals Ltd, Indie).

Lewofloksacyna (lewofloksacyna)

Zadowolony

Formuła strukturalna

Rosyjskie imię

Łacińska nazwa substancji Lewofloksacyna

Nazwa chemiczna

(-) - (S) -9-Fluoro-2,3-dihydro-3-metylo-10- (4-metylo-1-piperazynylo) -7-okso-7H-pirydo [1,2,3-de] Półwodny kwas 1,4-benzoksazyno-6-karboksylowy

Wzór brutto

Grupa farmakologiczna substancji Lewofloksacyna

Klasyfikacja nosologiczna (ICD-10)

Kod CAS

Charakterystyka substancji Lewofloksacyna

Syntetyczny środek chemoterapeutyczny, fluorowany karboksychinolon, wolny od zanieczyszczeń enancjomeru S związku racemicznego - ofloksacyny. Lekki krystaliczny proszek lub kryształy, od żółtawo białego do żółtawo białego. Masa cząsteczkowa 370,38. Łatwo rozpuszczalny w wodzie o pH 0,6–6,7. Cząsteczka istnieje w postaci amfionu o wartościach pH odpowiadających środowisku jelita cienkiego. Ma zdolność do tworzenia stabilnych związków z jonami wielu metali. Zdolność do tworzenia związków chelatowych in vitro zmniejsza się w następującej kolejności: Al +3> Cu +2> Zn +2> Mg +2> Ca +2.

Farmakologia

Ma szerokie spektrum działania. Hamuje bakteryjną topoizomerazę IV i gyrazę DNA (topoizomerazy typu II) - enzymy niezbędne do replikacji, transkrypcji, naprawy i rekombinacji bakteryjnego DNA. W stężeniach równoważnych lub nieco wyższych od stężenia hamującego najczęściej ma działanie bakteriobójcze. In vitro oporność na lewofloksacynę wynikająca ze spontanicznych mutacji jest rzadka (10–9–10–10). Chociaż zaobserwowano oporność krzyżową między lewofloksacyną i innymi fluorochinolonami, niektóre mikroorganizmy oporne na inne fluorochinolony mogą być wrażliwe na lewofloksacynę.

Skuteczność przeciwko bakteriom Gram-dodatnim została ustalona in vitro i potwierdzona w badaniach klinicznych - Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (szczepy wrażliwe na metycylinę), Staphylococcus epidermidis (szczepy wrażliwe na metycylinę), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae. pyogeny; Bakterie Gram-ujemne - Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescoplema mikroorganizmów i innych drobnoustrojów płucnych..

W przypadku większości (≥90%) szczepów następujących mikroorganizmów ustalono MPC lewofloksacyny in vitro (2 μg / ml lub mniej), jednak skuteczność i bezpieczeństwo klinicznego zastosowania lewofloksacyny w leczeniu zakażeń wywołanych przez te patogeny nie zostały określone w odpowiednich i dobrze kontrolowanych badaniach: gram-dodatni bakterie - Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus (grupa C / F), Streptococcus (grupa G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Streptococcus viridans, Bacillus anthracis; bakterie Gram-ujemne - Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Bordetella pertussis, Citrobacter (diversus) koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganiiergensergenseromegeneregegensomensator Yersinia pestis; beztlenowce Gram-dodatnie - Clostridium perfringens.

Może być skuteczny przeciwko mikroorganizmom opornym na aminoglikozydy, makrolidy i antybiotyki beta-laktamowe (w tym penicylinę).

* Szczepy z opornością na wiele antybiotyków (Streptococcus pneumoniae - MDRSP) obejmują szczepy oporne na dwa lub więcej z następujących antybiotyków: penicylinę (z MIC ≥2 μg / ml), cefalosporyny II generacji (np. Cefuroksym), makrolidy, tetracykliny i trimetoprim / sulfametoksazol.

Skuteczność lewofloksacyny w leczeniu bakteryjnego zapalenia płuc nabytego w społeczności (7-14-dniowy schemat dawkowania) badano w dwóch prospektywnych wieloośrodkowych badaniach klinicznych. W pierwszym randomizowanym badaniu, w którym udział wzięło 590 pacjentów z bakteryjnym zapaleniem płuc wywołanym przez społeczność, przeprowadzono badanie porównawcze skuteczności lewofloksacyny w dawce 500 mg raz dziennie doustnie lub dożylnie przez 7-14 dni i cefalosporyn o łącznym czasie trwania leczenia 7-14 dni; jeśli podejrzewano lub potwierdzono obecność nietypowego czynnika wywołującego zapalenie płuc, pacjenci z grupy porównawczej mogliby dodatkowo otrzymać erytromycynę lub doksycyklinę. Efekt kliniczny (wyleczenie lub poprawa) w 5-7 dniu po zakończeniu leczenia lewofloksacyną wynosił 95% w porównaniu z 83% w grupie porównawczej. W drugim badaniu z udziałem 264 pacjentów, którzy otrzymywali lewofloksacynę w dawce 500 mg raz dziennie doustnie lub dożylnie przez 7-14 dni, efekt kliniczny wynosił 93%. W obu badaniach skuteczność lewofloksacyny w leczeniu SARS wywołanej przez Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae i Legionella pneumoniae wyniosła odpowiednio 96, 96 i 70%. Stopień eradykacji mikrobiologicznej w obu badaniach zależał od patogenu: H. influenzae - 98%, S. pneumoniae - 95%, S. aureus - 88%, M. catarrhalis - 94%, H. parainfluenzae - 95%, K. pneumoniae - 100%.

Lewofloksacyna jest skuteczna w leczeniu pozaszpitalnego zapalenia płuc wywołanego przez oporne na wiele szczepów szczepy Streptococcus pneumoniae (MDRSP). Po ocenie mikrobiologicznej izolatów MDRSP izolowanych u 40 pacjentów, okazało się, że 38 pacjentów (95%) osiągnęło efekt kliniczny (powrót do zdrowia lub poprawa) i bakteriologiczny po zakończeniu leczenia lewofloksacyną. Stopień eradykacji bakteriologicznej dotyczył różnych patogenów: szczepów opornych na penicylinę - 94,1%, szczepów opornych na cefalosporyny 2. generacji - 96,9%, szczepów odpornych na makrolidy - 96,6%, szczepów odpornych na trimetoprim / sulfametoksazol - 89,5%, szczepy oporne na tetracykliny - 100%.

Skuteczność i bezpieczeństwo lewofloksacyny w bakteryjnym zapaleniu płuc (5-dniowy schemat dawkowania) oceniono w podwójnie ślepym, randomizowanym, prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 528 ambulatoryjnych i hospitalizowanych dorosłych pacjentów z łagodnym do ciężkiego zapaleniem płuc z lewofloksem w porównaniu z lewofloksem 750 mg (dożylnie lub doustnie codziennie przez pięć dni) lub w dawce 500 mg (dożylnie lub doustnie codziennie przez 10 dni). Efekt kliniczny (poprawa lub odzysk) wyniósł 90,9% w grupie otrzymującej lewofloksacynę w dawce 750 mg i 91,1% w grupie otrzymującej lewofloksacynę w dawce 500 mg. Skuteczność mikrobiologiczna (stopień erozji bakteriologicznej) 5-dniowego schematu dawkowania w zależności od patogenu: S. pneumoniae - 95%, Haemophilus influenzae - 100%, Haemophilus rarainfluenzae - 100%, Mycoplasma pneumoniae - 96%, Chlamydophila pneumoniae - 87%.

Skuteczność i bezpieczeństwo lewofloksacyny w leczeniu ostrego bakteryjnego zapalenia zatok (schematy dawkowania 5- i 10-14-dniowego) wywołanego przez Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis oceniono w podwójnie zaślepionym, randomizowanym, prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 780 pacjentów ambulatoryjnych z lewofokusem ambulatoryjnym z ambulatoryjną lewofokusem 780 raz dziennie w dawce 750 mg przez 5 dni lub 500 mg przez 10 dni. Efekt kliniczny lewofloksacyny (całkowite lub częściowe ustąpienie objawów ostrego bakteryjnego zapalenia zatok w takim stopniu, że dalsza antybiotykoterapia nie była konieczna) zgodnie z oceną mikrobiologiczną wynosił 91,4% w grupie otrzymującej lewofloksacynę w dawce 750 mg i 88,6% w grupa otrzymująca 500 mg lewofloksacyny.

Skuteczność lewofloksacyny w leczeniu powikłanych zakażeń dróg moczowych i ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek (5-dniowy schemat dawkowania) oceniono u 1109 pacjentów w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym, w którym pacjenci otrzymywali lewofloksacynę w dawce 750 mg dożylnie lub raz dziennie na dobę przez 5 dni (546 pacjentów) lub cyprofloksacyna 400 mg dożylnie lub 500 mg doustnie dwa razy dziennie przez 10 dni (563 pacjentów). Skuteczność lewofloksacyny oceniano po 10-14 dniach w zależności od stopnia eradykacji bakteriologicznej i wynosiła, w zależności od patogenu: Escherichia coli - 90%, Klebsiella pneumoniae - 87%, Proteus mirabilis - 100%.

Skuteczność i bezpieczeństwo lewofloksacyny w leczeniu powikłanych zakażeń dróg moczowych i ostrego odmiedniczkowego zapalenia nerek (10-dniowy schemat dawkowania) oceniano podczas 10-dniowego leczenia lewofloksacyną w dawce 250 mg doustnie raz na dobę u 285 pacjentów z nieskomplikowanymi zakażeniami dróg moczowych powikłanymi zakażeniami dróg moczowych szlaki (łagodne do umiarkowanego) i ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek (łagodne do umiarkowanego) w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą. Skuteczność mikrobiologiczna, mierzona bakteriologiczną eradykacją mikroorganizmów, wynosiła około 93%.

Skuteczność lewofloksacyny w zakaźnych zmianach skórnych i strukturach skóry badano w otwartym randomizowanym badaniu porównawczym, które objęło 399 pacjentów, którzy otrzymywali lewofloksacynę w dawce 750 mg / dzień (dożylnie, następnie do wewnątrz) lub lek porównawczy przez (10 ± 4,7) dni. Zabiegi chirurgiczne w przypadku powikłanych zakażeń (wycięcie martwej tkanki i drenaż) na krótko przed lub podczas antybiotykoterapii (w ramach złożonej terapii) przeprowadzono u 45% pacjentów leczonych lewofloksacyną i 44% pacjentów w grupie porównawczej. Wśród pacjentów, których obserwowano przez 2–5 dni po zakończeniu terapii lekowej, efekt kliniczny wyniósł 116/138 (84,1%) w grupie otrzymującej lewofloksacynę i 106/132 (80,3%) w grupie porównawczej.

Skuteczność lewofloksacyny wykazano również w wieloośrodkowym randomizowanym otwartym badaniu w leczeniu szpitalnego zapalenia płuc oraz w wieloośrodkowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą w leczeniu przewlekłego bakteryjnego zapalenia gruczołu krokowego..

Efekt kliniczny lewofloksacyny w postaci 0,5% kropli do oczu w randomizowanych wieloośrodkowych kontrolowanych badaniach z podwójnie ślepą próbą w leczeniu bakteryjnego zapalenia spojówek wyniósł 79% na koniec leczenia (6-10 dni). Stopień eradykacji mikrobiologicznej osiągnął 90%.

Wchłanianie. Po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego, bezwzględna dostępność biologiczna tabletek lewofloksacyny 500 mg i 750 mg wynosi 99%. domax osiągane w ciągu 1–2 godzin Czas przyjmowania C wraz z posiłkiem nieznacznie się wydłużamax (przez 1 godzinę) i nieznacznie obniża Cmax (o 14%), dlatego lewofloksacynę można przepisać niezależnie od przyjmowania pokarmu. Po podaniu dożylnym zdrowemu ochotnikowi w dawce 500 mg (infuzja w ciągu 60 minut)max wynosił (6,2 ± 1) μg / ml, w dawce 750 mg (wlew w ciągu 90 minut) - (11,5 ± 4) μg / ml. Farmakokinetyka lewofloksacyny jest liniowa i przewidywalna z pojedynczym i powtarzanym podawaniem wewnątrz i / lub. Stałe stężenie w osoczu jest osiągane po 48 godzinach przy 500–750 mg raz na dobę. Przy wielokrotnym podawaniu zdrowym ochotnikom wartości Cmax były: po podaniu doustnym 500 mg / dzień - (5,7 ± 1,4) μg / ml, 750 mg / dzień - (8,6 ± 1,9) μg / ml; z dożylnym podawaniem 500 mg / dzień - (6,4 ± 0,8) μg / ml, 750 mg / dzień - (12,1 ± 4,1) μg / ml. Profil stężenia lewofloksacyny w osoczu po podaniu dożylnym jest podobny do profilu po podaniu doustnym w równoważnej dawce.

Dystrybucja. Średni Vre wytwarza 74–112 l po pojedynczych i wielokrotnych wstrzyknięciach dawek 500 i 750 mg. Jest szeroko rozpowszechniony w tkankach ciała, dobrze wnika w tkankę płucną (stężenie w płucach jest 2–5 razy wyższe niż stężenie w osoczu). In vitro, w zakresie stężeń odpowiadających wartościom klinicznym (1–10 μg / ml), wiązanie z białkami osocza (głównie z albuminą) wynosi 24–38% i nie zależy od stężenia lewofloksacyny.

Metabolizm i wydalanie. Stabilny stereochemicznie w osoczu i moczu, nie przekształca się w jego enancjomer, D-ofloksacynę. Ciało praktycznie nie jest metabolizowane. Jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (około 87% dawki w ciągu 48 godzin), nieznaczne ilości z kałem (mniej niż 4% w ciągu 72 godzin). Mniej niż 5% jest oznaczane w moczu w postaci metabolitów (demetyl, tlenek azotu), które mają nieznaczną specyficzną aktywność farmakologiczną.

Terminal T1/2 z osocza upływa 6-8 godzin po pojedynczym lub wielokrotnym podaniu wewnątrz lub w / w. Całkowity Cl wynosi 144–226 ml / min, Cl nerki wynosi 96–142 ml / min, wydalanie odbywa się przez filtrację kłębuszkową i wydzielanie kanalikowe. Jednoczesne stosowanie cymetydyny lub probenecydu prowadzi do zmniejszenia Cl nerkowego odpowiednio o 24 i 35%, co wskazuje na wydzielanie lewofloksacyny przez kanaliki proksymalne. Brak kryształów lewofloksacyny w świeżo zebranym moczu.

Specjalne grupy pacjentów

Wiek, płeć, rasa. Farmakokinetyka lewofloksacyny nie zależy od wieku, płci i rasy pacjentów.

Po podaniu doustnym 500 mg zdrowym męskim ochotnikom T.1/2 średnio 7,5 godziny w porównaniu do 6,1 godziny dla kobiet; różnice były związane z cechami stanu czynności nerek u mężczyzn i kobiet i nie miały znaczenia klinicznego.

Cechy farmakokinetyki, w zależności od rasy, badano za pomocą analizy kowariancji danych 72 badanych: 48 - przedstawicieli rasy białej i 24 - innych; nie stwierdzono różnic pod względem całkowitej klirensu i objętości dystrybucji.

Starszy wiek. Farmakokinetyka lewofloksacyny u pacjentów w podeszłym wieku nie wykazuje istotnych różnic, jeśli weźmie się pod uwagę indywidualne różnice w wartościach klirensu kreatyniny. Po pojedynczej doustnej dawce 500 mg lewofloksacyny T.1/2 u zdrowych pacjentów w podeszłym wieku (66–80 lat) było to 7,6 godziny w porównaniu do 6 godzin u młodszych pacjentów; różnice wynikają ze zmienności czynności nerek i nie są istotne klinicznie. Dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane.

Niewydolność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (kreatynina Cl1/2, konieczne jest dostosowanie dawki, aby zapobiec kumulacji. Hemodializa i długotrwała ambulatoryjna dializa otrzewnowa nie usuwają lewofloksacyny z organizmu, dlatego też dodatkowe dawki nie są wymagane.

Niewydolność wątroby. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z chorobami wątroby. Ponieważ metabolizm lewofloksacyny jest nieistotny, nie należy oczekiwać wpływu uszkodzenia wątroby na farmakokinetykę.

Dzieci. Po pojedynczym wstrzyknięciu iv lewofloksacyny w dawce 7 mg / kg dla dzieci w wieku od 6 miesięcy do 16 lat lek był wydalany szybciej niż u dorosłych pacjentów. Późniejsza analiza farmakokinetyczna pokazuje, że przy schemacie dawkowania 8 mg / kg (nie więcej niż 250 mg na dawkę) co 12 godzin u dzieci w wieku od 6 miesięcy do 17 lat, wartości AUC zostaną osiągnięte0–24 i Cmax w osoczu, podobnie jak u dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali lewofloksacynę w dawce 500 mg co 24 godziny.

Farmakokinetyka lewofloksacyny u pacjentów z ciężkim pozaszpitalnym zapaleniem płuc nie różni się od tego u zdrowych ochotników.

Badanie farmakokinetyki lewofloksacyny po zastosowaniu w postaci 0,5% kropli do oczu przeprowadzono u 15 zdrowych dorosłych ochotników. Stężenia lewofloksacyny w osoczu mierzono w różnych momentach w ciągu 15 dni stosowania. Średnie stężenie lewofloksacyny w osoczu po 1 godzinie po zakropleniu wynosiło od 0,86 ng / ml pierwszego dnia do 2,05 ng / ml piętnastego dnia. domax poziom lewofloksacyny w osoczu wynosił 2,25 ng / ml i był osiągany 4. dnia po 2 dniach stosowania co 2 godziny (do 8 razy dziennie). domax lewofloksacyna osiągnięta w dniu 15 była ponad 1000 razy niższa niż stężenie obserwowane po przyjęciu standardowych dawek lewofloksacyny.

W badaniach na zdrowych dorosłych ochotnikach (n = 30) wykazano, że średnie stężenia lewofloksacyny w filmie łzowym, zmierzone 4 i 6 godzin po wkropleniu, wynosiły odpowiednio 17,0 μg / ml i 6,6 μg / ml (znaczenie kliniczne nieznane).

Eksperymentalna toksykologia i / lub farmakologia

Wykazano, że lewofloksacyna i inne fluorochinolony powodują artropatię u młodych rosnących zwierząt większości badanych gatunków..

Doustne podawanie lewofloksacyny w dawce 40 mg / kg / dobę u trzymiesięcznych psów doprowadziło do wyraźnej klinicznie artropatii i przerwania podawania w 8 dniu podawania od planowanych 14 dni. Zaobserwowano niewielkie kliniczne skutki dla układu mięśniowo-szkieletowego przy braku poważnych zaburzeń patologicznych lub histopatologicznych w wyniku zastosowania najniższej dawki wynoszącej 2,5 mg / kg / dobę (około 0,2-krotność dawki pediatrycznej na podstawie porównania AUC). Zapalenie błony maziowej i uszkodzenia chrząstki stawowej obserwowano po dawkach 10 i 40 mg / kg (około 0,7 i 2,4 razy większa niż dawka pediatryczna na podstawie porównania AUC). Ostra patologia chrząstki stawowej i zmiany histopatologiczne utrzymywały się do końca 18-tygodniowego okresu rekonwalescencji u psów leczonych lewofloksacyną w dawkach 10 i 40 mg / kg / dobę.

W doświadczeniach na zwierzętach podawanie niedojrzałym szczurom i psom lewofloksacyny wewnątrz lub w / w prowadziło do wzrostu przypadków osteochondrozy. Badanie histopatologiczne stawów obciążonych głównym obciążeniem u niedojrzałych psów przy użyciu lewofloksacyny wykazało trwałe zmiany chrząstki. Inne fluorochinolony powodują również rozwój podobnych zmian erozyjnych w stawach obciążonych głównym obciążeniem oraz inne objawy artropatii u niedojrzałych zwierząt różnych gatunków.

U niedojrzałych psów (w wieku 4–5 miesięcy) podawanie doustne w dawce 10 mg / kg / dobę przez 7 dni lub dożylnie w dawce 4 mg / kg / dobę przez 14 dni doprowadziło do rozwoju artropatii. Podawanie doustne 300 mg / kg / dobę przez 7 dni lub dożylnie 60 mg / kg / dobę przez 4 tygodnie spowodowało artropatię u niedojrzałych szczurów.

W badaniach na myszach lewofloksacyna wywierała działanie fototoksyczne o podobnym nasileniu jak ofloksacyna, ale mniej wyraźna w porównaniu z innymi fluorochinolonami.

Chociaż w niektórych badaniach na szczurach obserwowano krystalurię po podaniu dożylnym, kryształy moczu nie tworzyły się w pęcherzu, były wykrywane dopiero po oddaniu moczu i nie były związane z nefrotoksycznością.

W eksperymentach na myszach stymulujące działanie fluorochinolonów na ośrodkowy układ nerwowy było wzmocnione przy jednoczesnym stosowaniu NLPZ.

Po szybkim podaniu dożylnym psom w dawce 6 mg / kg lub większej lewofloksacyna wywołała działanie hipotensyjne, prawdopodobnie z powodu uwolnienia histaminy.

W badaniach in vitro i in vivo lewofloksacyna nie indukowała ani nie hamowała układów enzymatycznych w stężeniach terapeutycznych, tj. Nie oczekuje się żadnego pośredniczonego przez enzym wpływu na metabolizm innych leków.

Rakotwórczość, mutagenność, wpływ na płodność

W dożylnych badaniach biologicznych na szczurach lewofloksacyna nie wykazywała działania rakotwórczego przy codziennym podawaniu doustnym przez 2 lata w dawkach do 100 mg / kg / dobę (1,4 razy MPD (750 mg), w przeliczeniu na powierzchnię ciała). Lewofloksacyna w dowolnym schemacie dawkowania nie skracała okresu czasu do rozwoju indukowanych promieniami UV nowotworów skóry u bezwłosych myszy albinosowych (Skh-1), a zatem nie wykazywała właściwości fotokarcynogennych w warunkach eksperymentalnych. Stężenie lewofloksacyny w tkankach skóry bezwłosych myszy było w zakresie 25–42 μg / g, przy najwyższych dawkach w badaniu fotokarcynogenności (300 mg / kg / dzień). Dla porównania u ludzi stężenie lewofloksacyny w tkankach skóry podczas przyjmowania dawki 750 mg wynosi średnio 11,8 μg / g w Cmax w osoczu.

Nie wykazał właściwości mutagennych w następujących badaniach: test Amesa na bakteriach S. Typhimurium i E. Coli, test na fosforybozylotransferazie hipoksantyno-guaninowej komórek jajnika chomika chińskiego, w teście mikrojądrowym u myszy, test dominujących śmiertelnych mutacji u myszy, test DNA siostrzany test wymiany chromatyd u myszy. Aktywność mutagenną wykryto w testach in vitro pod kątem aberracji chromosomowych (na linii komórkowej CHL) i wymiany chromatyd siostrzanych (na linii komórkowej CHL / IU).

Nie wpływał on na płodność i funkcje rozrodcze szczurów po podaniu doustnym w dawce 360 ​​mg / kg / dobę (4,2-krotność MPD, w przeliczeniu na powierzchnię ciała) lub dożylnie w dawce 100 mg / kg / dobę (w 1,2 razy MPDF, w oparciu o powierzchnię ciała).

Zastosowanie substancji Lewofloksacyna

Lewofloksacyna do podawania doustnego i dożylnego jest wskazana w leczeniu chorób zakaźnych i zapalnych wywołanych przez patogeny wrażliwe na lewofloksacynę u dorosłych, w tym : płucne zapalenie płuc; nieskomplikowane infekcje dróg moczowych; powikłane infekcje dróg moczowych (w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek); przewlekłe bakteryjne zapalenie gruczołu krokowego; infekcje skóry i tkanek miękkich; w ramach kompleksowej terapii lekoopornych postaci gruźlicy; zapobieganie i leczenie wąglika z infekcją w powietrzu; ostre zapalenie zatok (tabletki); zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli (tabletki); szpitalne zapalenie płuc (w przypadku tabletek 750 mg).

Podczas stosowania lewofloksacyny należy wziąć pod uwagę oficjalne zalecenia krajowe dotyczące właściwego stosowania środków przeciwbakteryjnych, a także wrażliwości drobnoustrojów chorobotwórczych w danym kraju (patrz „Instrukcje specjalne”).

Lewofloksacyna w postaci 0,5% kropli do oczu jest wskazana w leczeniu powierzchownych zakażeń bakteryjnych oczu spowodowanych wrażliwymi mikroorganizmami u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 1 roku; do zapobiegania powikłaniom po operacjach chirurgicznych i laserowych na oku.

Przeciwwskazania

Do stosowania ogólnego: nadwrażliwość na lewofloksacynę lub inne chinolony; padaczka; pseudoparalityczna miastenia (miastenia) (patrz „Działania niepożądane”, „Środki ostrożności”); uszkodzenie ścięgien podczas przyjmowania fluorochinolonów w historii; dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat (z powodu niepełnego wzrostu szkieletu, ponieważ nie można całkowicie wykluczyć ryzyka uszkodzenia chrzęstnych punktów wzrostu); ciąża (nie można całkowicie wykluczyć ryzyka uszkodzenia chrzęstnych punktów wzrostu u płodu); okres karmienia piersią (nie można całkowicie wykluczyć ryzyka uszkodzenia chrzęstnych punktów wzrostu kości u dziecka).

Krople do oczu: nadwrażliwość na lewofloksacynę lub inne chinolony.

Ograniczenia aplikacji

Do użytku systemowego:

- u pacjentów predysponowanych do rozwoju napadów drgawkowych (u pacjentów z wcześniejszymi zmianami OUN, u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki obniżające próg gotowości do napadu mózgowego, takie jak fenbufen, teofilina) (patrz „Interakcja”);

- u pacjentów z utajonym lub jawnym niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (zwiększone ryzyko reakcji hemolitycznych w leczeniu chinolonów);

- u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wymaga obowiązkowego monitorowania czynności nerek, a także korekty schematu dawkowania);

- u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT: zaawansowany wiek; płeć żeńska, nieskorygowane zaburzenia elektrolitowe (hipokaliemia, hipomagnezemia); zespół wrodzonego wydłużenia odstępu QT; choroba serca (niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, bradykardia); jednoczesne podawanie leków, które mogą wydłużyć odstęp QT (leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, makrolidy, leki przeciwpsychotyczne) (patrz „Przedawkowanie”, „Interakcja”, „Środki ostrożności”);

- u pacjentów z cukrzycą leczonych doustnymi lekami hipoglikemicznymi, na przykład glibenklamidem lub preparatami insulinowymi (ryzyko wystąpienia hipoglikemii wzrasta);

- u pacjentów z ciężkimi reakcjami niepożądanymi na inne fluorochinolony, takimi jak ciężkie reakcje neurologiczne (zwiększone ryzyko podobnych niepożądanych reakcji z lewofloksacyną);

- u pacjentów z psychozą lub u pacjentów z chorobami psychicznymi w wywiadzie (patrz „Środki ostrożności”).

Krople do oczu: wiek dzieci (nie określono bezpieczeństwa i skuteczności).

Ciąża i laktacja

Stosowanie w ciąży jest możliwe tylko wtedy, gdy oczekiwany efekt terapii przekracza potencjalne ryzyko dla płodu (nie przeprowadzono odpowiednich ściśle kontrolowanych badań bezpieczeństwa stosowania u kobiet w ciąży).

Lewofloksacyna nie wywierała działania teratogennego u szczurów po podaniu doustnym w dawce 810 mg / kg / dobę (9,4 razy większa niż MPD, obliczona na powierzchni ciała) lub iv w dawce 160 mg / kg / dobę (w 1 9 razy wyższy niż MHDF, obliczony na powierzchni ciała). Podawanie doustne ciężarnym szczurom w dawce 810 mg / kg / dzień prowadziło do wzrostu częstotliwości śmierci płodu i zmniejszenia masy ciała płodu. W doświadczeniach na królikach nie stwierdzono działania teratogennego po podaniu doustnym w dawce 50 mg / kg / dobę (1,1 razy większej niż MPDC pod względem powierzchni ciała) lub iv w dawce 25 mg / kg / dobę, co odpowiada 0,5 mdfc, obliczone na powierzchni ciała.

Kategoria działania owoców FDA-C.

Biorąc pod uwagę wyniki badań innych fluorochinolonów i bardzo ograniczone dane dotyczące lewofloksacyny, można założyć, że lewofloksacyna może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety karmiące piersią powinny przerwać karmienie piersią lub ogólnoustrojowe stosowanie lewofloksacyny (biorąc pod uwagę znaczenie leku dla matki).

Podczas stosowania lewofloksacyny w postaci kropli do oczu należy zachować ostrożność.

Skutki uboczne substancji Lewofloksacyna

Poważne i ważne klinicznie działania niepożądane, które zostały omówione bardziej szczegółowo w części Środki ostrożności, obejmują:

- wpływ na ścięgna;

- zaostrzenie pseudoparalitycznej miastenii (miastenia);

- inne poważne i czasami śmiertelne reakcje;

- wpływ na centralny układ nerwowy;

- Biegunka związana z Clostridium difficile;

- obwodowa neuropatia, która może być nieodwracalna;

- Wydłużenie odstępu QT;

- wahania poziomu glukozy we krwi;

- rozwój oporności bakterii na leki.

Niedociśnienie związane było z szybkim lub dożylnym podaniem lewofloksacyny. Lewofloksacynę należy podawać powoli przez 60 do 90 minut.

Podczas stosowania fluorochinolonów, w tym lewofloksacyny, zgłaszano występowanie krystalurii i cylindrurii. Dlatego podczas leczenia lewofloksacyną konieczne jest utrzymanie odpowiedniego nawodnienia u pacjentów, aby uniknąć tworzenia nadmiernie stężonego moczu.

Doświadczenie w badaniach klinicznych

Ponieważ badania kliniczne prowadzone są w innym zestawie warunków, częstości występowania działań niepożądanych obserwowanych w tych badaniach nie można bezpośrednio porównać z częstością innych badań klinicznych i przewidzieć występowanie działań niepożądanych w praktyce klinicznej.

Przedstawiono dane z 29 połączonych badań klinicznych fazy 3 (n = 7537). Średni wiek pacjentów to 50 lat (około 74% pacjentów w wieku poniżej 65 lat), 50% to mężczyźni, 71% to osoby rasy białej, 19% to osoby o ciemnej karnacji. Pacjenci otrzymywali lewofloksacynę w leczeniu różnych infekcji w dawce 750 mg raz dziennie, 250 mg raz dziennie lub 500 mg 2 razy dziennie. Czas trwania terapii wynosił zwykle 3-14 dni (średnio 10 dni).

Ogólna częstość, rodzaj i rozmieszczenie działań niepożądanych były podobne u pacjentów, którzy otrzymywali lewofloksacynę w dawce 750 mg raz na dobę, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali 250 mg raz na dobę lub 500 mg 2 razy dziennie. Leczenie przerwano ze względu na występowanie działań niepożądanych związanych z lekami u 4,3% pacjentów, u 3,8% pacjentów przyjmujących dawki 250 i 500 mg oraz u 5,4% pacjentów przyjmujących 750 mg. Przy dawkach 250 i 500 mg najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do odstawienia leku były dolegliwości żołądkowo-jelitowe (1,4%), nudności (0,6%), wymioty (0,4%), zawroty głowy (0,3%) ból głowy (0,2%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do odstawienia leku w dawce 750 mg były zaburzenia żołądkowo-jelitowe (1,2%), nudności (0,6%), wymioty (0,5%), zawroty głowy (0,3%), ból głowy ból (0,3%).

Poniżej wymieniono działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i obserwowane z częstością> 0,1% u pacjentów otrzymujących lewofloksacynę (N = 7537). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥3%) były nudności, ból głowy, biegunka, bezsenność, zaparcia i zawroty głowy.

Z układu nerwowego i narządów czuciowych: ból głowy (6%), zawroty głowy (3%), bezsenność 1 (4%); 0,1–1% - lęk, pobudzenie, splątanie, depresja, omamy, koszmary senne 1, zaburzenia snu 1, anoreksja, niezwykłe sny 1, drżenie, drgawki, parestezje, zawroty głowy, nadciśnienie, hiperkineza, upośledzona koordynacja ruchów, senność 1 półomdlały.

Od strony układu sercowo-naczyniowego i krwi: 0,1–1% - niedokrwistość, arytmia, kołatanie serca, zatrzymanie akcji serca, częstoskurcz nadkomorowy, zapalenie żył, krwawienia z nosa, małopłytkowość, granulocytopenia.

Z układu oddechowego: duszność (1%).

Z przewodu pokarmowego: nudności (7%), biegunka (5%), zaparcia (3%), ból brzucha (2%), niestrawność (2%), wymioty (2%); 0,1–1% - zapalenie błony śluzowej żołądka, zapalenie jamy ustnej, zapalenie trzustki, zapalenie przełyku, zapalenie żołądka i jelit, zapalenie języka, rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego, zaburzenia czynności wątroby, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie fosfatazy alkalicznej.

Z układu moczowo-płciowego: zapalenie pochwy 2 (1%); 0,1–1%: zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek, kandydoza narządów płciowych.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: 0,1–1% - bóle stawów, zapalenie ścięgien, bóle mięśni, bóle mięśni szkieletowych.

Ze skóry: wysypka (2%), swędzenie (1%); 0,1–1% - reakcje alergiczne, obrzęk (1%), pokrzywka.

Inne: kandydoza (1%), reakcja w miejscu wstrzyknięcia dożylnego (1%), ból w klatce piersiowej (1%); 0,1–1%: hiperglikemia / hipoglikemia, hiperkaliemia.

W badaniach klinicznych z użyciem wielu dawek u pacjentów leczonych fluorochinolonami, w tym lewofloksacyną, obserwowano zaburzenia oftalmiczne, w tym zaćmę i wielopunktowe zmętnienie soczewki. Związek między tymi zjawiskami a zażywaniem narkotyków nie został ustalony.

2 N = 3758 (kobiety)

Niemożliwe jest wiarygodne oszacowanie częstotliwości rozwoju tych zjawisk i związku przyczynowego z przyjmowaniem narkotyków, ponieważ wiadomości są odbierane spontanicznie z populacji o nieznanej wielkości.

Z układu nerwowego i narządów czuciowych: osobne zgłoszenia encefalopatii, zaburzeń EEG, obwodowej neuropatii (mogą być nieodwracalne), psychozy, paranoi, osobne zgłoszenia prób samobójczych i myśli samobójczych, zapalenie błony naczyniowej oka, zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie, zmniejszenie) ostrość wzroku, niewyraźne widzenie, mroczek), utrata słuchu, szum w uszach, kosmos, anosmia, utrata smaku, perwersja smaku, dysfonia, zaostrzenie miastenii, rzekomy guz mózgu.

Od strony układu sercowo-naczyniowego i krwi: osobne zgłoszenia torsade de pointes, wydłużenie odstępu QT, tachykardia, rozszerzenie naczyń krwionośnych, zwiększenie INR, przedłużenie PV, pancytopenia, niedokrwistość aplastyczna, leukopenia, niedokrwistość hemolityczna, eozynofilia.

Z przewodu pokarmowego: niewydolność wątroby (w tym przypadki śmiertelne), zapalenie wątroby, żółtaczka.

Z układu mięśniowo-szkieletowego: pęknięcie ścięgna, uszkodzenie mięśni, w tym pęknięcie, rabdomioliza.

Ze strony skóry: wysypka pęcherzowa, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka, rumień wielopostaciowy, reakcje nadwrażliwości na światło / fototoksyczność.

Reakcje alergiczne: reakcje nadwrażliwości (czasami prowadzące do zgonu), w tym reakcje anafilaktyczne / anafilaktoidalne, wstrząs anafilaktyczny, obrzęk naczynioruchowy, choroba posurowicza; indywidualne zgłoszenia alergicznego zapalenia płuc.

Inne: leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, zwiększona aktywność enzymów mięśniowych, hipertermia, niewydolność wielonarządowa, śródmiąższowe zapalenie nerek.

Podczas stosowania lewofloksacyny w postaci 0,5% kropli do oczu najczęściej obserwowano: 1-3% - przemijające pogorszenie widzenia, przemijające pieczenie, ból lub dyskomfort w oku, uczucie obcego ciała w oku, gorączka, ból głowy, zapalenie gardła, światłowstręt; Leki zawierające kationy metali (takie jak żelazo), multiwitaminy zawierające cynk, didanozyna (LF zawierająca glin i magnez) podawane doustnie z lewofloksacyną mogą znacząco wpływać na wchłanianie tego ostatniego w przewodzie pokarmowym, co prowadzi do obniżenia jego poziomu ogólnoustrojowego. Powyższe leki należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 2 godziny po doustnym podaniu devofloksacyny.

Lewofloksacyna do wstrzykiwań. Nie ma danych dotyczących interakcji iv fluorochinolonów z doustnymi środkami zobojętniającymi sok żołądkowy, sukralfatem, multiwitaminami, didanozyną lub kationami metali. Jednak nie należy podawać żadnego z fluorochinolonów, w tym lewofloksacyna wraz z dowolnym roztworem zawierającym wielowartościowe kationy, na przykład magnez, przez ten sam system do podawania dożylnego.

W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników lewofloksacyna nie wpływała znacząco na Cmax, AUC i inne parametry farmakokinetyczne izomerów R lub S warfaryny. Nie stwierdzono również widocznego wpływu warfaryny na wchłanianie i inne parametry farmakokinetyczne lewofloksacyny. Niemniej jednak w badaniach po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki nasilenia działania warfaryny przy jednoczesnym stosowaniu z lewofloksacyną, wraz ze wzrostem PV towarzyszącym epizodom krwawienia. Przy jednoczesnym stosowaniu lewofloksacyny i warfaryny konieczne jest staranne monitorowanie INR, PV i innych wskaźników krzepnięcia, a także monitorowanie możliwych objawów krwawienia.

U pacjentów otrzymujących zarówno fluorochinolony, jak i leki przeciwcukrzycowe odnotowano wahania poziomu glukozy we krwi, w tym hiperglikemię i hipoglikemię. Zaleca się staranne monitorowanie poziomu glukozy we krwi przy jednoczesnym stosowaniu tych leków..

Jednoczesne stosowanie NLPZ z fluorochinolonami, w tym lewofloksacyną, może zwiększać ryzyko stymulacji ośrodkowego układu nerwowego i drgawek.

W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników nie stwierdzono istotnego wpływu lewofloksacyny na stężenie w osoczu, AUC i inne parametry farmakokinetyczne teofiliny. Nie zauważono również widocznego wpływu teofiliny na wchłanianie i inne parametry farmakokinetyczne lewofloksacyny. Jednak jednoczesnemu stosowaniu teofiliny z innymi fluorochinolonami towarzyszył wzrost T1/2 oraz stężenia teofiliny w surowicy, a następnie wzrost ryzyka działań niepożądanych zależnych od teofiliny. W związku z tym konieczne jest staranne monitorowanie poziomu teofiliny i odpowiednie dostosowanie dawki przy jednoczesnym stosowaniu lewofloksacyny. Działania niepożądane, w tym drgawki mogą wystąpić niezależnie od wzrostu stężenia teofiliny w surowicy.

W badaniu z udziałem zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu lewofloksacyny na stężenie w osoczu, AUC i inne parametry farmakokinetyczne cyklosporyny. Zgłaszano jednak zwiększenie stężenia cyklosporyny w osoczu pod wpływem innych fluorochinolonów. domax lewofloksacyna była nieco niższa, natomiast Tmax oraz T1/2 - nieco dłużej w obecności cyklosporyny niż te same parametry obserwowane w innych badaniach bez jednoczesnego leczenia. Różnice nie są jednak uważane za klinicznie istotne. W związku z tym dostosowanie dawki lewofloksacyny lub cyklosporyny przy ich jednoczesnym stosowaniu nie jest wymagane.

W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników nie stwierdzono istotnego wpływu lewofloksacyny na Cmax, AUC i inne parametry farmakokinetyczne digoksyny. Wchłanianie i inne parametry farmakokinetyczne lewofloksacyny były podobne w obecności lub przy braku digoksyny. Dlatego przy jednoczesnym dostosowaniu dawki lewofloksacyny lub digoksyny nie jest wymagane.

Probenecyd i cymetydyna

W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników nie stwierdzono znaczącego wpływu probenecydu lub cymetydyny na Cmax lewofloksacyna. Wartości AUC i T.1/2 lewofloksacyna była wyższa, podczas gdy wartości klirensu były niższe podczas skojarzonego leczenia lewofloksacyną probenecydem lub cymetydyną w porównaniu z leczeniem samą lewofloksacyną. Zmiany te nie są jednak podstawą do dostosowania dawki lewofloksacyny w połączeniu z probenecydem lub cymetydyną.

Interakcje badań laboratoryjnych lub diagnostycznych

Niektóre fluorochinolony, w tym lewofloksacyna, mogą prowadzić do fałszywie dodatnich wyników badań moczu na zawartość opiatów przy użyciu dostępnych w handlu zestawów testów immunologicznych (konieczne mogą być bardziej szczegółowe metody oznaczania opiatów).

Przedawkować

Następujące objawy zaobserwowano u myszy, szczurów, psów i małp po podaniu pojedynczej dużej dawki lewofloksacyny: ataksja, opadanie powiek, zmniejszona aktywność ruchowa, duszność, pokłony, drżenie, drgawki. Dawki przekraczające 1500 mg / kg doustnie i 250 mg / kg iv znacznie zwiększają śmiertelność gryzoni.

Leczenie ostrego przedawkowania: płukanie żołądka, odpowiednie nawodnienie. Nie jest wydalany przez hemodializę i dializę otrzewnową..

Droga podania

Wewnątrz, w / w, spojówkowe.

Środki ostrożności dotyczące substancji Lewofloksacyna

Tendinopatia i zerwanie ścięgna

Stosowanie fluorochinolonów, w tym lewofloksacyny, wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zapalenia ścięgien i zerwania ścięgien w każdym wieku. Ten efekt uboczny najczęściej wpływa na ścięgno Achillesa i operacja może być wymagana, jeśli ścięgno Achillesa pęknie. Zgłaszano także zapalenie ścięgien i zerwanie ścięgna obrotowego mankietu barku, ręki, bicepsa, kciuka i ścięgien w innym miejscu. Ryzyko rozwoju związanego z fluorochinolonem zapalenia ścięgien i zerwania ścięgien wzrasta u pacjentów w podeszłym wieku, zwykle powyżej 60 lat, u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, a także u pacjentów z przeszczepami nerek, serca i płuc. Czynniki oprócz wieku i stosowania kortykosteroidów, które mogą niezależnie zwiększać ryzyko zerwania ścięgna, obejmują większą aktywność fizyczną, niewydolność nerek i wcześniejsze choroby, takie jak reumatoidalne zapalenie stawów. Zgłaszano zapalenie ścięgien i zerwanie ścięgna u pacjentów przyjmujących fluorochinolony, ale bez powyższych czynników ryzyka. Zerwanie ścięgna może wystąpić podczas lub po zakończeniu terapii; niektóre przypadki zgłoszono do kilku miesięcy po zakończeniu leczenia. Jeśli wystąpi ból, obrzęk, zapalenie lub pęknięcie ścięgna, leczenie lewofloksacyną należy przerwać. Pacjentom należy zalecić odpoczywanie i unikanie wysiłku przy pierwszych objawach zapalenia ścięgna lub zerwania ścięgna, a także skonsultowanie się z lekarzem w celu przepisania innych niż chinolonowe leków przeciwdrobnoustrojowych.

Zaostrzenie pseudoparalitycznej miastenii (miastenia)

Fluorochinolony, w tym lewofloksacyna, charakteryzują się blokowaniem przewodnictwa nerwowo-mięśniowego i mogą zwiększać osłabienie mięśni u pacjentów z miastenią pseudoparalityczną miastenią. W okresie po wprowadzeniu do obrotu obserwowano poważne działania niepożądane, w tym niewydolność płuc, wymagające wentylacji mechanicznej i śmierć, które były związane ze stosowaniem fluorochinolonów u pacjentów z miastenią pseudoparalityczną. Stosowanie lewofloksacyny u pacjentów z rozpoznaną miastenią pseudoparolityczną jest przeciwwskazane (patrz „Przeciwwskazania”, „Działania niepożądane”).

Rozwój ciężkich i śmiertelnych reakcji nadwrażliwości i / lub reakcji anafilaktycznych podczas przyjmowania fluorochinolonów, w tym lewofloksacyna, często rozwijająca się po pierwszej dawce. Niektórym reakcjom towarzyszy zapaść sercowo-naczyniowa, niedociśnienie, wstrząs, drgawki, utrata przytomności, mrowienie, obrzęk naczynioruchowy (w tym język, gardło, głośnia lub obrzęk twarzy), niedrożność dróg oddechowych (skurcz oskrzeli, duszność, zespół ostrej niewydolności oddechowej), duszność, pokrzywka, swędzenie i inne ciężkie reakcje skórne. Przy pierwszych objawach wysypki skórnej lub innych reakcji nadwrażliwości lewofloksacynę należy natychmiast odstawić. Wraz z rozwojem poważnych ostrych reakcji nadwrażliwości może być konieczne podanie epinefryny i innych środków resuscytacyjnych, w tym zastosowanie tlenu, płynów dożylnych, leków przeciwhistaminowych, kortykosteroidów, amin presyjnych oraz utrzymanie drożności dróg oddechowych (zgodnie ze wskazaniami klinicznymi) (patrz „Działania niepożądane” ).

Inne poważne i czasami śmiertelne reakcje

Rzadko zgłaszano rozwój innych poważnych i czasami śmiertelnych reakcji u pacjentów z fluorochinolonami, w tym lewofloksacyna, zarówno z powodu reakcji nadwrażliwości, jak i niewyjaśnionych przyczyn. Reakcje te występowały głównie po powtarzających się dawkach objawiających się w następującej postaci: gorączka, wysypka lub ciężkie reakcje dermatologiczne (np. Ostra martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona), zapalenie naczyń, ból stawów, bóle mięśni, choroba posurowicza, alergiczne zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie nerek, ostra niewydolność nerek, zapalenie wątroby, żółtaczka, ostra martwica wątroby lub niewydolność wątroby, niedokrwistość (w tym hemolityczna i hipoplastyczna), trombocytopenia (w tym plamica małopłytkowa), leukopenia, agranulocytoza, pancytopenia i / lub inne zmiany we krwi.

Przy pierwszych objawach wysypki skórnej, żółtaczki lub innych objawach nadwrażliwości lewofloksacynę należy natychmiast wycofać i podjąć niezbędne środki.

W badaniach klinicznych z udziałem ponad 7 000 pacjentów nie stwierdzono występowania ciężkiej hepatotoksyczności związanej z lewofloksacyną. Ciężkie reakcje hepatotoksyczne zarejestrowane w obserwacjach po wprowadzeniu do obrotu (w tym ostre zapalenie wątroby i zgon) zwykle występowały w pierwszych 14 dniach leczenia, większość przypadków w ciągu 6 dni, w większości przypadków ciężka hepatotoksyczność nie była związana z nadwrażliwością. Najczęstsze przypadki śmiertelnej hepatotoksyczności obserwowano u pacjentów w wieku 65 lat i starszych i nie były związane z nadwrażliwością. Lewofloksacynę należy natychmiast przerwać, jeśli u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby (patrz „Działania niepożądane”).

Zgłaszane na temat występowania drgawek, toksycznych psychoz, podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego (w tym rzekomego guza mózgu) u pacjentów otrzymujących fluorochinolony, w tym lewofloksacyna. Fluorochinolony mogą również powodować stymulację OUN wraz z pojawieniem się drżenia, lęku, lęku, zawrotów głowy, splątania, omamów, paranoi, depresji, bezsenności, koszmarów sennych, rzadko myśli i działań samobójczych; zjawiska te mogą wystąpić po przyjęciu pierwszej dawki. Jeśli reakcje te zostaną zaobserwowane u pacjentów otrzymujących lewofloksacynę, należy przerwać leczenie i podjąć odpowiednie środki. Podobnie jak inne fluorochinolony, lewofloksacynę należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znanymi lub podejrzewanymi chorobami OUN predysponującymi do rozwoju drgawek lub obniżenia progu drgawkowego (na przykład ciężka miażdżyca naczyń mózgowych, padaczka) lub w obecności innych czynników ryzyka, które mogą predysponować do wystąpienia drgawek lub zmniejszenia próg aktywności konwulsyjnej (na przykład niektóre leki, zaburzenia czynności nerek) (patrz „Działania niepożądane”, „Interakcja”).

Biegunka związana z Clostridium difficile

Opisano rozwój biegunki związany z Clostridium difficile przy użyciu praktycznie wszystkich środków przeciwbakteryjnych, w tym lewofloksacyny, i może ona mieć różny przebieg, od łagodnej biegunki do śmiertelnego zapalenia jelita grubego. Leczenie środkami przeciwbakteryjnymi prowadzi do modyfikacji normalnej flory jelita grubego i wzmożonego wzrostu C. difficile. Szczepy C. difficile wytwarzające toksyny A i B, które powodują rozwój biegunki, zwiększają ryzyko śmierci, ponieważ infekcje te mogą być oporne na leczenie przeciwdrobnoustrojowe i mogą wymagać kolektomii. U wszystkich pacjentów zgłaszających biegunkę po zastosowaniu środków przeciwbakteryjnych należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia biegunki związanej z C. difficile. Potrzebna jest dokładna historia, jak rozwój biegunki związanej z C. difficile jest możliwy w ciągu dwóch miesięcy po zastosowaniu leków przeciwbakteryjnych. Jeśli podejrzewa się lub potwierdzono biegunkę związaną z C. difficile, należy anulować lewofloksacynę i rozpocząć odpowiednie leczenie (w tym wprowadzenie płynów i elektrolitów, suplementów białkowych, stosowanie antybiotyków, na które szczepy C. difficile są wrażliwe), a także ocena chirurgiczna, jeśli istnieją wskazania kliniczne (patrz „Działania niepożądane”).

U pacjentów leczonych fluorochinolonami, w tym lewofloksacyną, zgłaszano przypadki czuciowej lub sensomotorycznej polineuropatii aksonalnej, objawiające się parestezją, przeczulicą, dyzestezją i osłabieniem. Objawy mogą wystąpić wkrótce po rozpoczęciu leczenia lewofloksacyną i mogą być nieodwracalne. Lewofloksacynę należy natychmiast przerwać, jeśli pacjent z objawami neuropatii, która obejmuje ból, pieczenie, mrowienie, drętwienie i / lub osłabienie lub inne zaburzenia wrażliwości, w tym upośledzenie dotyku, ból, hipertermię, utratę czucia ciała w przestrzeni, zmianę wrażliwości na wibracje ( patrz „Efekty uboczne”).

Wydłużenie odstępu QT

Na tle stosowania fluorochinolonów, w tym lewofloksacyna, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG i rzadkie przypadki arytmii. W badaniach po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki torsade de pointes u pacjentów leczonych fluorochinolonami, w tym lewofloksacyną. Należy unikać stosowania lewofloksacyny, jeśli u pacjenta występują czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, takie jak przedłużenie odstępu QT w historii, nieskorygowana hipokaliemia, jednoczesne stosowanie z lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (chinidyna, prokainamid) i klasa III (amiodaron, sotalol). Starsi pacjenci mogą być bardziej wrażliwi na związany z lekiem wpływ na odstęp QT..

Zmiany stężenia glukozy we krwi

Podobnie jak w przypadku innych fluorochinolonów, zgłaszano zmiany poziomu glukozy we krwi, w tym objawową hiper- i hipoglikemię, w większości przypadków obserwowano to u pacjentów z cukrzycą, którzy jednocześnie otrzymywali doustne leki hipoglikemiczne (np. Glibenklamid) lub insulinę. Zaleca się dokładne monitorowanie poziomu glukozy we krwi u tych pacjentów. W przypadku wystąpienia reakcji hipoglikemicznej na tle lewofloksacyny należy natychmiast przerwać stosowanie lewofloksacyny i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz „Działania niepożądane”, „Interakcja”).

U pacjentów narażonych na bezpośrednie działanie promieni słonecznych lub promieniowania UV podczas leczenia fluorochinolonami mogą wystąpić umiarkowane do ciężkich reakcje nadwrażliwości na światło / fototoksyczność, które mogą objawiać się nadmiernymi reakcjami oparzenia słonecznego (np. Pieczenie, rumień, wysięk, pęcherze, pęcherze, obrzęk) w obszarach narażonych na bezpośrednie działanie promieni słonecznych (zwykle twarz, dekolt szyi, prostowniki powierzchni przedramion, grzbietowe powierzchnie dłoni). Dlatego należy unikać nadmiernej ekspozycji na te źródła światła. Leczenie farmakologiczne należy przerwać, jeśli wystąpią reakcje nadwrażliwości na światło / fototoksyczność (patrz „Działania niepożądane”).

Zastosowanie geriatryczne

W badaniach klinicznych fazy III 1945 pacjentów leczonych lewofloksacyną miało ≥65 lat (26%). Spośród nich 1081 pacjentów (14%) było w wieku od 65 do 74 lat, a 864 pacjentów (12%) było w wieku ≥75 lat. Nie było różnic w bezpieczeństwie i skuteczności między tymi pacjentami a pacjentami w młodszym wieku, ale nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób starszych..

Należy ostrzec pacjenta:

- na temat możliwości intensywnego picia;

- że lewofloksacyna może powodować neurologiczne skutki uboczne (na przykład zawroty głowy o różnym nasileniu), w związku z tym pacjent powinien wiedzieć, jak reaguje na lewofloksacynę, zanim podejmie działania wymagające szybkiej reakcji i związane ze zwiększoną koncentracją uwagi;

- podczas leczenia należy unikać silnego światła słonecznego lub sztucznego promieniowania ultrafioletowego; jeśli wystąpią reakcje fototoksyczne (np. wysypka skórna), przerwać leczenie.

Podczas leczenia lewofloksacyną w postaci 0,5% kropli do oczu nie zaleca się noszenia miękkich soczewek kontaktowych.

Specjalne instrukcje

Występowanie nabytej oporności zaszczepionych szczepów mikroorganizmów może się różnić w zależności od regionu geograficznego i czasu. W związku z tym wymagane są informacje na temat oporności na lewofloksacynę w danym kraju..

Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać odpowiednie testy w celu zidentyfikowania czynnika wywołującego chorobę i oceny wrażliwości na lewofloksacynę. Leczenie lewofloksacyną można rozpocząć przed uzyskaniem wyników tych testów. Po otrzymaniu wyników testu należy wybrać odpowiednią terapię. Testy hodowlane przeprowadzane okresowo podczas leczenia lewofloksacyną dostarczają informacji o utrzymującej się wrażliwości drobnoustroju chorobotwórczego na lewofloksacynę i możliwym pojawieniu się oporności bakteryjnej.