Sercowo-naczyniowe, nerkowe i neuropsychiczne działania niepożądane terapii eradykacyjnej Helicobacter pylori

W przeglądzie omówiono powikłania sercowo-naczyniowe, nerkowe i neuropsychiczne związane ze stosowaniem antybiotyków i inhibitorów pompy protonowej objętych schematem eliminacji Helicobacter pylori. Podane dane są podstawą do wstępnego

Przegląd zapewnia zdarzenia niepożądane dotyczące układu krążenia, nerek i neuropsychiatrii związane z leczeniem antybiotykami i inhibitorami pompy protonowej w eradykacji Helicobacter pylori. Dane te stanowią podstawę wstępnej oceny i kontroli ryzyka sercowo-naczyniowego, neuropsychicznego i nerkowego.

Wysoce zjadliwe szczepy bakterii Helicobacter pylori (H. pylori), o wyraźnej aktywności ureazy, odgrywają ważną rolę w rozwoju zapalenia żołądka i dwunastnicy, wrzodu trawiennego i raka żołądka. W związku z tym w ostatnich dwóch dziesięcioleciach w praktyce klinicznej szeroko stosowane były metody mające na celu wyeliminowanie H. pylori..

We współczesnych zaleceniach obowiązkowymi wskazaniami do eliminacji są [1-3]:

  • wrzód trawienny żołądka i dwunastnicy;
  • Chłoniak MALT żołądka o niskim stopniu złośliwości;
  • gastropatia spowodowana przyjmowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), w tym kwasu acetylosalicylowego;
  • stany po operacji raka żołądka.

Dodatkowe wskazania do leczenia przeciw Helicobacter pylori uważa się za zapalenie żołądka związane z H. pylori (w tym zanikowe); dyspepsja czynnościowa; obciążona historia rodzinna raka żołądka u krewnych pierwszej linii; przedłużone stosowanie NLPZ, w tym kwasu acetylosalicylowego (szczególnie u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie); niedokrwistość z niedoboru żelaza o nieznanej etiologii, idiopatyczna plamica małopłytkowa i niedobór witaminy B12 [1–4].

Do wyeliminowania H. pylori stosuje się różne schematy. Jako pierwszą linię terapii przeciw Helicobacter w regionach o niskiej oporności na klarytromycynę zaleca się dwa warianty czteroskładnikowej terapii - z lub bez bizmutu (bizmut, PPI, tetracyklina, metronidazol) (IPP, amoksycylina, klarytromycyna, metronidazol) [1, 3].

Wśród leków rezerwowych do leczenia drugiej lub trzeciej linii eradykacji można zastosować lewofloksacynę, furazolidon lub ryfabutynę. Schemat leczenia trzeciej linii powinien opierać się na określeniu oporności na antybiotyk H. pylori [1, 3].

Powyższe schematy są stosowane z różnym czasem trwania (od 7 do 14 dni). Wraz ze wzrostem czasu trwania leczenia eradykacyjnego (ponad 7 dni) odnotowano wzrost jego skuteczności, ale wzrost częstości działań niepożądanych [5].

W ostatnich latach aktywnie dyskutowano problem skutków ubocznych rozwijających się podczas eliminacji H. pylori. Niestety zbyt mało uwagi poświęca się temu. Dziś mamy ograniczoną liczbę randomizowanych badań kontrolowanych (RCT) poświęconych badaniu negatywnych skutków różnych schematów leczenia przeciw Helicobacter. Złożoność tego problemu tłumaczy się również zastosowaniem trzech lub czterech leków, z których każdy może prowadzić do komplikacji. Ponadto ryzyko ich rozwoju zależy od czasu trwania leczenia.

Powyższe wyjaśnia niejednoznaczność danych dotyczących częstotliwości niepożądanych skutków eradykacji. Według standardowego potrójnego 7-dniowego leczenia częstość działań niepożądanych, według wieloośrodkowego badania J. Misiewicza, wyniosła 53,3% [6]. Najczęstsze działania niepożądane zgodnie z metaanalizą Cochrane [5] to biegunka, metaliczny smak w jamie ustnej, ból brzucha, nudności i wymioty, ból głowy, zapalenie jamy ustnej, wysypka skórna, swędzenie, nadwrażliwość na światło, zapalenie języka, zgaga, wzdęcia, astenia, anoreksja, zawroty głowy, suchość w ustach, pragnienie, gorączka, bolesne oddawanie moczu, kandydoza, zakażenie opryszczką, zapalenie spojówek, zapalenie pochwy. Ponadto odsetek powikłań znacznie wzrósł wraz ze wzrostem czasu trwania leczenia eradykacyjnego z 7 do 14 dni (15,5% w porównaniu z 19,4%; współczynnik ryzyka (RR) = 1,21, 95% przedział ufności (CI) 1,06–1,37 ) Podczas korzystania ze schematów zwalczania drugiej i trzeciej linii działania niepożądane były poważniejsze. Tak więc zastosowaniu fluorochinolonów towarzyszył rozwój zapalenia ścięgien i toksycznego zapalenia wątroby [4]. Rozwój leukopenii spowodowany supresją szpiku odnotowano u 25% pacjentów otrzymujących ryfabutynę [7, 8].

Szereg publikacji dostarcza danych na temat rozwoju poważnych skutków ubocznych przy przepisywaniu antybiotyków i PPI, które są częścią trzy- i czteroskładnikowych schematów leczenia eradykacyjnego, które obejmują układ sercowo-naczyniowy, nerkowy i neuropsychiczny.

Skutki uboczne sercowo-naczyniowe

W dużym badaniu populacyjnym w 2016 r. A. Wong i in. [9] przeprowadzili ocenę porównawczą kardiotoksycznego działania klarytromycyny (n = 108 988) i amoksycyliny (n = 217 793), stosowanych w różnych schematach leczenia eradykacyjnego. Stosowanie klarytromycyny wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zawału mięśnia sercowego, zaburzeń rytmu serca i nagłej śmierci sercowej. W sumie zarejestrowano 1999 przypadków zawału mięśnia sercowego i 712 przypadków arytmii. Skorygowana różnica względnego ryzyka wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych podczas porównywania klarytromycyny i amoksycyliny wyniosła 1,9 dodatkowego przypadku zawału mięśnia sercowego (95% CI 1,3–2,68), 0,2 przypadki arytmii (95% CI 0,04–0,49) oraz 0,95 przypadków nagłej śmierci sercowej (95% CI 0,51–1,51) na 1000 pacjentów. Stosowanie klarytromycyny cechowało zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT i różnych zaburzeń rytmu serca (w tym zagrażających życiu, takich jak torsades de pointes). Autorzy tego badania racjonalnie zalecają pacjentom ocenę ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych przed przepisaniem klarytromycyny..

Według A. Kwoka i in. [10] Lewofloksacyna, stosowana w drugiej i trzeciej linii zwalczania, jest mniej kardiotoksyczna niż klarytromycyna, ale nie należy jej stosować u osób z początkowo wydłużonym odstępem QT lub z anamnestycznym wskazaniem zagrażających życiu arytmii u krewnych pierwszego rzutu.

W wielu dużych badaniach kohortowych ustalono rozwój poważnych powikłań sercowo-naczyniowych (zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, udar mózgu, zaburzenia rytmu serca) z wykorzystaniem różnych przedstawicieli PPI. Tak więc w badaniu populacyjnym M. Charlot i wsp., Które objęło 56 406 pacjentów wypisanych ze szpitala po zawale mięśnia sercowego, odnotowano wzrost o 30% częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, nawracających zawałów mięśnia sercowego i udarów mózgu wśród pacjentów przyjmujących PPI [11] ].

W 2015 r. N. Shah i in. [12] opublikował wyniki analizy dokumentacji medycznej dla 2,9 miliona osób. Stwierdzono związek między stosowaniem IPP a rozwojem zawału mięśnia sercowego, niezależnie od wieku i spożycia klopidogrelu u osób bez wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego (iloraz szans (1,16), 95% CI 1,09–1,24). Jednocześnie w wielu innych metaanalizach nie stwierdzono związku PPI z powikłaniami sercowo-naczyniowymi [13].

W przeglądzie literatury opublikowanym w 2016 r. Na temat wpływu PPI na układ sercowo-naczyniowy, RA Sukhovershin i JP Cooke stwierdzili, że stosowanie PPI wiąże się z ryzykiem różnych powikłań sercowo-naczyniowych, co można wytłumaczyć zmniejszeniem biodostępności tlenku azotu i zaburzeniem równowagi elektrolitowej [14 ]. Przedstawione dane są podstawą do oceny ryzyka sercowo-naczyniowego podczas planowania terapii przeciw Helicobacter pylori.

Zaburzenia neuropsychiatryczne

N. Neufeld i in. [15] przeprowadził analizę literatury od 1946 do 2016 r. Dotyczącą występowania zaburzeń neuropsychiatrycznych, które rozwinęły się po zażyciu antybiotyków stosowanych w różnych schematach terapii eradykacyjnej. Ich częstotliwość wynosiła 17,3% przypadków. Obejmowały one brak koordynacji, osłabienie, parestezje, zawroty głowy, ból głowy, migrenę, depresję, skłonności samobójcze, omamy, koszmary senne, skurcze (w tym uogólnione toniczno-kloniczne), zaburzenia mowy i drżenia. Autorzy tego badania dość rozsądnie sugerują w codziennej praktyce stosowanie standardowych skal do oceny objawów zaburzeń neuropsychiatrycznych w celu monitorowania skutków ubocznych antybiotyków stosowanych w schematach zwalczania.

A. Wong i wsp. Zgłosili ryzyko rozwoju zaburzeń neuropsychiatrycznych podczas stosowania klarytromycyny (jako składnika terapii przeciw Helicobacter). [szesnaście]. Tak więc w 1824 r. Na 66 559 pacjentów otrzymujących klarytromycynę po raz pierwszy odnotowano epizody upośledzenia umysłowego lub poznawczego. Podczas czterodniowego leczenia przeciw Helicobacter odnotowano czterokrotny wzrost częstości zaburzeń neuropsychiatrycznych, w tym psychozy, depresji i bezsenności, w porównaniu z tymi przed lub po zakończeniu (RR = 4,12, 95% CI 2,94–5,76).

Na możliwość wystąpienia halucynacji podczas stosowania klarytromycyny wskazują eksperci ze Światowej Organizacji Zdrowia i Federalnej Agencji ds. Żywności i Leków (FDA) [17]. Mechanizm działania determinujący neuropsychiczne działanie klarytromycyny pozostaje słabo poznany. Proponuje się szereg hipotez, w tym bezpośredni toksyczny wpływ na centralny układ nerwowy jego aktywnego metabolitu (14-hydroksyklaritromycyny), zmianę metabolizmu kortyzolu, prostaglandyny i innych hormonów, a także interakcję z neuroprzekaźnikami (glutaminianem i kwasem gamma-aminomasłowym) [17, 18].

Działania niepożądane ze strony nerek

W ostatnich latach nastąpił znaczny wzrost częstości występowania ostrego śródmiąższowego zapalenia nerek (SPE) z powodu stosowania różnych leków, tzw. Medycznej SPE. W opracowaniu wiodące miejsce zajmują antybiotyki, NLPZ i PPI [19–23].

SPE jest jedną z głównych przyczyn ostrego uszkodzenia nerek (AKI), a zatem wiąże się z niekorzystnym rokowaniem i możliwą przewlekłością procesu patologicznego, określaną jako „przewlekła choroba nerek” (CKD) [24–26].

Pierwszy raport na temat rozwoju SPE z IPP został opublikowany w 1992 r. [27]. W ciągu ostatnich kilku lat przeprowadzono duże badania populacji w Kanadzie, Stanach Zjednoczonych i Nowej Zelandii, których wyniki potwierdziły zwiększone ryzyko SPE i AKI przy zastosowaniu chorób przenoszonych drogą płciową [28–31].

D. Klepser i in. [29] opublikował dane firm ubezpieczeniowych, które objęły 184 480 pacjentów, którzy otrzymali choroby przenoszone drogą płciową. Aby ocenić związek między przyjmowaniem IPP a rozwojem AKI, zastosowano model regresji logistycznej. Ustalono, że stosowanie PPI wiązało się z dwukrotnym wzrostem częstości występowania AKI (OS = 2,25, CI 1,09–4,62, p = 0,027). Podobnie M. Blank i in. [30] wykazał pięciokrotny wzrost ryzyka SPE podczas przyjmowania PPI na podstawie analizy dokumentacji medycznej 572 661 pacjentów.

T. Antoniou i in. [31] przeanalizował dane od 290 592 pacjentów w wieku powyżej 66 lat, którzy otrzymali IPP i taką samą liczbę osób w grupie kontrolnej. Częstość występowania AKI (13,49 vs. 5,46; RR = 2,52, 95% CI 2,27–2,79) i SPE (0,32 w porównaniu z 0,11; RR = 3,00, 95% CI 1, 47–6.14) na 1000 osobolat, okazało się, że jest znacznie wyższy w grupie pacjentów, którzy otrzymali PPI, w porównaniu z grupą kontrolną. Należy zauważyć, że PPI wznowiono u 59% pacjentów po wypisie ze szpitala, co wskazuje na brak świadomości wśród lekarzy na temat związku między PPI a rozwojem SPE. Spośród tych pacjentów 7,5% zostało ponownie hospitalizowanych z powodu AKI w ciągu następnych 120 dni..

B. Lazarus i in. [25], zgodnie z prospektywnym badaniem kohortowym, zauważyło wzrost ryzyka SPE i CKD o 20–50% po wyznaczeniu PPI. Ponadto ryzyko było specyficzne i zależne od dawki w przypadku IPP. Stosowanie H2-blokerów nie wiązało się z ryzykiem SPE i CKD. Naukowcy prowadzeni przez Y. Xie w 2017 r. [32] na podstawie bazy danych 144 032 pacjentów otrzymujących terapię przeciwzakrzepową (125 596 - PPI i 18 436 - H2-blokery) wykazali, że w porównaniu z H2-blokerami u osób, które otrzymywały PPI, występowało ryzyko zmniejszenia wskaźnika filtracji kłębuszkowej o mniej niż 60 ml / min (RR = 1,19, 95% CI 1,15–1,24). Autorzy ujawnili ścisły związek między stosowaniem chorób przenoszonych drogą płciową a ryzykiem rozwoju CKD..

Objawy kliniczne SPI indukowanej PPI obejmują zakres od klasycznego wariantu alergicznego, który przebiega z triadą objawów (gorączka, wysypka, eozynofilia), do przebiegu podklinicznego. Według różnych badań tylko w 10% przypadków rozwija się wysypka, u 1/3 pacjentów odnotowuje się eozynofilię, u 1/2 - gorączkę. Klasyczna reakcja nadwrażliwości typu opóźnionego jest obserwowana w mniej niż 10% przypadków. Częściej występują objawy niespecyficzne, w tym zmęczenie i nudności w 39% przypadków i osłabienie w 22%. Analiza moczu ujawniła minimalne lub umiarkowane białkomocz, mikrohematurię i cylindrurię [28]. Zaburzenia czynności nerek wymagające hemodializy odnotowano w 40% przypadków [22].

Oceniając pacjenta otrzymującego PPI, jeśli występuje wzrost poziomu kreatyniny w surowicy i zmniejszenie współczynnika filtracji kłębuszkowej, klinicysta powinien zdawać sobie sprawę z możliwości rozwoju SPI w różnych odstępach czasu po rozpoczęciu PPI. Przedział czasu do wystąpienia objawów jest dość zmienny (od 1 tygodnia do 9 miesięcy, średnio 9,9 tygodnia), w przeciwieństwie do 10-14-dniowego okresu prodromalnego obserwowanego w przypadku wielu innych leków [28]. „Złotym” standardem w diagnozie SPE jest śródmiąższowe badanie morfologiczne nerek [19, 21, 27, 28].

Stosowanie antybiotyków wiąże się również z ryzykiem SPE i AKI. Wykazano zmniejszenie czynności nerek amoksycyliny, która jest jednym ze składników standardowej potrójnej terapii przeciw Helicobacter [33, 34]. B. S. Sheu i in. [34] u pacjentów z CKD przeprowadzono porównawczą ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dwóch schematów leczenia eradykacyjnego, w tym klarytromycyny, lanzoprazolu, metronidazolu i klarytromycyny, lanzoprazolu, amoksycyliny. Zastosowaniu amoksycyliny towarzyszył rozwój AKI w 18% przypadków. Terapia, w tym metronidazol, była skuteczniejsza (84% i 66%, str

A. I. Dyadyk, doktor nauk medycznych, profesor
T. E. Kugler 1, kandydat nauk medycznych

Doniecki Uniwersytet Narodowy im Maxim Gorky, Donieck

Eliminacja Helicobacter pylori: który lek wybrać?

Pół wieku temu istniało kilka teorii, które przedstawiały własną wersję przyczyn pojawienia się wrzodu trawiennego żołądka i jelit. Punktem zwrotnym był rok 1979, kiedy w wyniku badań naukowych udowodniono, że źródłem tego problemu jest bakteria Helicobacter pylori (Helicobacter pylori), zwykle ponad połowa wszystkich przedstawicieli ludzkości bezpiecznie żyje w przewodzie pokarmowym. Każdy spadek obrony immunologicznej jest dobrym powodem do rozmnażania kolonii Helicobacter pylori. Do leczenia heliobakteriozy stworzono wzory zwalczania bakterii chorobotwórczych z organizmu człowieka.

Schemat leczenia eradykacyjnego Helicobacter pylori

Wybierając schemat leczenia eradykacyjnego przez lekarza w każdym przypadku, należy wziąć pod uwagę następujące czynniki:

Przewidywany czas trwania leczenia;

Obraz kliniczny tego przypadku heliobakteriozy;

Koszt leków objętych reżimem leczenia.

Rosyjskie Towarzystwo Gastroenterologiczne i rosyjska grupa badawcza Helicobacter pylori zaleca przyjęcie jako podstawy połączonego schematu terapii trójskładnikowej, który spełnia następujące zasady:

Zdolność do zwalczania bakterii w co najmniej 80% przypadków;

Brak działań niepożądanych, zmuszanie lekarza prowadzącego do anulowania schematu leczenia lub prowokowanie pacjenta do zaprzestania przyjmowania leków (dozwolone jest do 5% takich przypadków);

skuteczność nawet przy krótkim kursie nie dłuższym niż 1-2 tygodnie.

Metodologia przepisywania terapii eradykacyjnej opiera się na zaleceniach opracowanych przez światową społeczność gastroenterologów w Maastricht w 1996 r. I zaktualizowanych w 2000 r..

Zalecenia drugiej umowy z Maastricht dotyczącej terapii Helicobacter Pylori:

W nieskomplikowanych przypadkach choroby wrzodowej po przebiegu leczenia eradykacyjnego stosowanie leków przeciwwydzielniczych nie jest wymagane..

Wskazania do leczenia eradykacyjnego z wyjątkiem wrzodu trawiennego: chłoniak MALT, zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka, bliskie więzi rodzinne z pacjentem z rakiem żołądka, stan po resekcji raka żołądka, chęć pacjenta.

Leczenie zakażenia Helicobacter pylori powinno obejmować możliwość niepowodzenia pierwszej linii terapii eradykacyjnej oraz potrzebę korzystania z drugiej linii, jeśli bakterie zostaną zatrzymane w organizmie. Proponuje się włączenie 2 antybiotyków do pierwszego schematu zwalczania (potrójna terapia): klarytromycyna + amoksycylina (lub metronidazol) i inhibitor pompy protonowej (lub ranitydyna). Trwa nie dłużej niż 7 dni. W przypadku niepowodzenia zaleca się stosowanie schematu drugiego rzutu (kwadroterapii), który obejmuje 2 antybiotyki: tetracyklinę + metronidazol, preparaty bizmutu i inhibitor pompy protonowej. Czas trwania quadroterapii - 7 dni.

Obecnie konkretne leki przeciwbakteryjne, probiotyki i szczepionki skierowane wyłącznie przeciwko Helicobacter pylori nie są stosowane w praktyce, wciąż są w fazie rozwoju.

Twórcy zaleceń z Maastricht wykluczyli zwykłą kombinację dla Rosji ze schematu leczenia: amoksycylina + metronidazol + bloker pompy protonowej ze względu na zwiększoną oporność Helicobacter pylori na pochodne nitroimidazolu. Badania rosyjskich naukowców potwierdziły niską skuteczność tego połączenia (tylko 30%). Rosyjscy gastroenterolodzy w terapii pierwszego rzutu często stosują niedrogą i skuteczną terapię potrójną, która obejmuje bizmut + amoksycylinę + furazolidon. Ulepszanie terapii przeciw Helicobacter pylori jest kontynuowane W 2005 r. Holandia opracowała nowoczesne schematy leczenia pierwszego, drugiego i trzeciego rzutu..

Pierwsza linia zwalczania Helicobacter pylori

Trójskładnikowy schemat pierwszego wiersza ma swoją nazwę, ponieważ składa się z trzech leków:

Inhibitor pompy protonowej na bazie omeprazolu, który reguluje aktywność kwaśnego środowiska soku żołądkowego.

Inhibitory pompy protonowej mogą pozbyć się wielu negatywnych objawów wrzodów i zapalenia błony śluzowej żołądka spowodowanych zwiększoną kwasowością żołądka, a także unikać nadmiernie surowych ograniczeń wprowadzanych do diety pacjenta z wrzodem trawiennym. Niemniej jednak ograniczenia pozostają, choć nie tak surowe..

Amoksycylinę można zastąpić antybiotykiem Nifuratel lub Metronidazol. Według zeznań gastroenterolog może przepisać na schemacie 4 lek oparty na pochodnych bizmutu. Zwykle takie leki są objęte schematem eliminacji drugiej linii, ale ich właściwości pozytywnie wpływają na przebieg łagodzenia procesu zapalnego. Powłoka ochronna tworzy się na powierzchni żołądka w celu złagodzenia objawów stanu zapalnego i bólu..

Uproszczony program dla starszych pacjentów:

Inhibitor pompy protonowej;

Aby zwiększyć skuteczność standardowej terapii pierwszego rzutu, zaleca się podwojenie okresu jej stosowania - z 7 do 14 dni. Oczekiwana wydajność - do 95%. Jeśli leczenie jest nieskuteczne, lekarz zaleca przejście na drugą linię leczenia eradykacyjnego.

Druga linia do zwalczania Helicobacter pylori

Cztery elementy wzorca eliminacji drugiej linii:

2 antybiotyki: tetracyklina + metronidazol lub amoksycylina + lek z grupy nitrofuranów;

Inhibitor pompy protonowej;

Leki oparte na bizmucie są doskonałymi cytoprotektorami, które przywracają strukturę komórek błony śluzowej żołądka i jelit oraz ich odporność na agresywne działanie kwasów i niezbędnych produktów Helicobacter pylori. Ponadto mają działanie bakteriobójcze, do minimum zmniejszają ryzyko nawrotu Heliobacteriosis. Podczas planowania drugiego planu zwalczania, nie zaleca się stosowania wcześniej stosowanych antybiotyków. Skuteczny, niedrogi i tani schemat quadroterapii bizmutu nie jest pozbawiony wad:

Duża liczba tabletek (18 sztuk dziennie);

Częste działania niepożądane;

4 razy schemat dawkowania.

Aby zwiększyć skuteczność terapii bizmutem, owoce, soki i mleko są wyłączone z diety na czas leczenia. Czas trwania terapii drugiego rzutu wynosi 10-14 dni.

Helicobacter pylori trzecia linia zwalczania

Przejście na trzecią linię leczenia eradykacyjnego jest niezwykle rzadkie, ale taka możliwość wciąż istnieje. Przed wdrożeniem trzeciego schematu pacjent jest badany pod kątem wrażliwości szczepu Helicobacter pylori na antybiotyki.

Przygotowania 3 linie:

Dwa antybiotyki, które nie były wcześniej stosowane i które wykazały najwyższy stopień skuteczności w diagnostyce laboratoryjnej;

Inhibitory pompy protonowej.

Leki na bazie bizmutu (diazotan tri-potasu bizmutu) mają złożony efekt:

Łagodzi objawy niestrawności (wzdęcia, zgaga, bóle żołądka); działa przeciwko Helicobacter pylori jako skuteczny środek bakteriobójczy;

Stymuluj regenerację uszkodzeń głębszych warstw ścian żołądka.

Terapia trzeciego rzutu zgodnie z zaleceniami Maastricht trzeciego konwokacji obejmuje leki z grupy ryfamycyny (ryfabutyna) i chinolonów (lewofloksacyna). Ta kombinacja stała się skuteczna w 91% przypadków. Oporność Helicobacter pylori na ryfabutynę jest bardzo mała, dlatego włączenie jej do protokołu leczenia wraz z amoksycyliną i inhibitorem pompy protonowej może zwiększyć skuteczność terapii, a nawet zignorować oporność bakterii na metronidazol i klarytromycynę.

Wybór leków, jeśli potrzebujesz drugiego kursu leczenia eradykacyjnego

Zarówno pierwszy, drugi, a nawet trzeci schemat leczenia Helicobacter pylori może być nieskuteczny, gdy odsetek eradykacji wynosi 80% lub mniej przypadków celowego osiągnięcia celu leczenia. Skuteczność leczenia jest zmniejszona ze względu na odporność bakterii na antybiotyki, więc badacze problemu nie przestają szukać najlepszych schematów.

Odporność Helicobacter pylori na amoksycylinę (mniej niż 1%), na tetracyklinę (prawie 0) nie stanowi problemu.

Liczba opornych szczepów bakterii na inne leki przeciwbakteryjne:

Klarytromycyna - w Europie od 9,9 do 18%, w Moskwie - 19,3% u dorosłych, 28,5% - u dzieci;

Metronidazol - w Europie od 20 do 40%, w Moskwie - 54,8% u dorosłych, 23,8% - u dzieci

Wynika to z częstego przepisywania antybiotyków z grupy makrolidów w praktyce pediatrycznej i terapeutycznej. Inhibitory pompy protonowej, które tworzą sprzyjające środowisko do stosowania antybiotyków w przewodzie pokarmowym, mają niemałe znaczenie dla powodzenia terapii eradykacyjnej. Przy niskiej jakości lekach z tej grupy zmniejsza się również skuteczność środków przeciwbakteryjnych.

Trwają badania nad dodaniem probiotyku do standardowej terapii w celu zmniejszenia częstotliwości stolca i wzdęć..

Pojawił się nowy schemat zwalczania bakterii - terapia sekwencyjna, która trwa 10 dni. Służy do nieużywania obwodu pierwszej linii..

W ciągu pierwszych 5 dni weź:

Inhibitor pompy protonowej - 2 razy dziennie;

Amoksycylina - 2000 mg / dzień.

W ciągu najbliższych 5 dni:

Inhibitor pompy protonowej - 2 razy dziennie;

Klarytromycyna - 1000 mg / dzień;

Tinidazol - 1000 mg / dzień.

Według badania nawet u pacjentów zakażonych Helicobacter pylori o wysokiej oporności na klarytromycynę eradykacja wzrosła z 29% do 89%. U innych pacjentów z nieudaną eliminacją pierwszego rzutu odsetek ten wzrósł z 78% do 91%.

Protokół leczenia dorosłych Helicobacter pylori

Główne protokoły zwalczania dorosłych Helicobacter pylori zalecane przez konsensus z Toronto i Maastricht 2016:

Wybór schematu leczenia eradykacyjnego Helicobacter pylori, jeśli konieczne jest ponowne leczenie

Opublikowano w czasopiśmie:
„Doctor”, 2008, nr 4, s. 1 64–67

T. Lapina, kandydat nauk medycznych,
MMA im. I. M. Sechenova

Leczenie zakażenia Helicobacter pylori (Hp) można uznać za skomplikowane: zgodnie z kombinacją leków, ich dawkami i czasem trwania jest standaryzowany. W Rosji terapia ta jest zatwierdzona w odpowiednich standardach opieki medycznej i systemie formalnym. Zalecenia krajowe wielu krajów europejskich oraz standardy krajowe dotyczące diagnozowania i leczenia HP opierają się na algorytmach opracowanych pod patronatem grupy europejskiej do badania tej infekcji. Ponieważ pierwsze konferencje na temat rozwoju tego konsensusu odbyły się w Maastricht, zalecenia nazywa się Maastricht (konferencje odbyły się w 1996, 2000 i 2005 r.)..

Schematy terapii eradykacyjnej są ściśle regulowane; wydaje się, że takie leczenie nie powinno budzić wątpliwości. Jednak wdrożeniu jakiegokolwiek standardu w praktyce nie zawsze towarzyszy absolutna wydajność. Większość najbardziej palących pytań dotyczy wyboru schematu leczenia po niepowodzeniu pierwszej (a czasem drugiej i trzeciej) próby.

Dlaczego Nr czasami wymaga drugiego cyklu terapii eradykacyjnej (w literaturze anglojęzycznej używa się terminu „terapia drugiej, trzeciej linii”)? Jako wskaźnik optymalności schematu leczenia wszystkie zalecenia Maastricht [9, 16, 17] wymagają 80% eliminacji HP. Oznacza to, że odsetek eradykacji mikroorganizmu zgodnie z kryterium zamiaru leczenia powinien być równy lub większy niż 80%. Ten „docelowy” odsetek skutecznej eliminacji zaproponowano na podstawie analizy danych z wielu badań klinicznych różnych schematów leczenia, ich dostępności i tolerancji; bierze również pod uwagę cechy HP (wrażliwość mikroorganizmu na leki, zwłaszcza siedlisko). Niezmiennie wysoki wskaźnik zabójstw powinien być łatwo powtarzalny w przypadku leczenia w różnych populacjach oraz w różnych regionach i krajach..

Decydujące znaczenie ma oczywiście terapia pierwszego rzutu, której celem powinno być wyeliminowanie Hp u jak największej liczby pacjentów. Jako terapia pierwszego rzutu, zalecenia Maastricht III oferują następujące trzyskładnikowe schematy leczenia (Tabela 1): inhibitor pompy protonowej w standardowej dawce 2 razy dziennie + klarytromycyna - 500 mg 2 razy dziennie + amoksycylina - 1000 mg 2 razy dziennie lub metronidazol - 400 lub 500 mg 2 razy dziennie. Minimalny czas trwania potrójnej terapii wynosi 7 dni, jednak okazało się, że w tym schemacie 14-dniowy cykl leczenia jest bardziej skuteczny (12%; 95% przedział ufności - CI: 7-17%) [12]. Niemniej jednak siedmiodniową potrójną terapię można uznać za akceptowalną, jeśli lokalne badania wykazują jej wysoką skuteczność. Ta sama terapia pierwszego rzutu jest zalecana we wszystkich krajach, chociaż różne dawki leków mogą być zatwierdzone w różnych krajach [17].

Tabela 1. Schematy standardowej potrójnej terapii HP

1. element2. element3. element
Inhibitor pompy protonowej:
lanzoprazol - 30 mg 2 razy dziennie
lub
omeprazol - 20 mg 2 razy dziennie
lub
pantoprazol - 40 mg 2 razy dziennie
lub
rabeprazol - 20 mg 2 razy dziennie
lub
esomeprazol - 20 mg 2 razy dziennie
Klarytromycyna -
500 mg 2 razy
w dzień
Amoksycylina -
1000 mg 2 razy
w dzień
lub
Metronidazol -
400 lub 500 mg
2 razy dziennie

Czteroskładnikowy schemat leczenia obejmuje inhibitor pompy protonowej w standardowej dawce 2 razy dziennie + subsalicylan bizmutu / diazotan tripotasu - 120 mg 4 razy dziennie + metronidazol - 500 mg 3 razy dziennie + tetracyklina - 500 mg 4 razy dziennie (tabela. 2). W Zaleceniach Maastricht II pozycję terapii drugiego rzutu przypisano do schematu czteroskładnikowego [16]. Jednym z nowych przepisów zalecenia Maastricht III jest możliwość zastosowania takiego schematu w niektórych sytuacjach klinicznych, takich jak terapia pierwszego rzutu (alternatywna terapia pierwszego rzutu) [17].

Tabela 2. Schematy czteroskładnikowej terapii eradykacyjnej dla HP

1. element2. element3. element4. element
Inhibitor
pompa protonowa:
lanzoprazol -
30 mg 2 razy dziennie
lub
omeprazol -
20 mg 2 razy dziennie
lub
pantoprazol -
40 mg 2 razy dziennie
lub
rabeprazol -
20 mg 2 razy dziennie
lub
ezomeprazol -
20 mg 2 razy dziennie
Bizmut
subsalicylan /
pod-cytrynian -
120 mg 4 razy
w dzień
Metronidazol -
500 mg 3 razy
w dzień
Tetracyklina -
500 mg 4 razy
w dzień

Dlaczego zmieniła się koncepcja optymalnego leczenia pierwszego rzutu w wytycznych z Maastricht? Dlaczego poszukiwanie najlepszych schematów leczenia nie kończy się? Badania kliniczne standardowej potrójnej terapii (inhibitor pompy protonowej + amoksycylina + klarytromycyna) pojawiły się w różnych krajach, zgodnie z którymi nie osiągnięto „ukierunkowanej” eradykacji, tj. jest poniżej 80% [14]. Najważniejszym powodem spadku skuteczności standardowej terapii eradykacyjnej jest oporność mikroorganizmu na środki przeciwdrobnoustrojowe. W zaleceniach Maastricht III wiele uwagi poświęca się zagadnieniom planowania leczenia w zależności od wrażliwości Hp na środki przeciwbakteryjne. Zatem kombinacja „inhibitor pompy protonowej + klarytromycyna + amoksycylina lub metronidazol” pozostaje zalecaną terapią pierwszego rzutu w populacjach z częstością szczepów opornych na klarytromycynę mniejszą niż 15–20%. W populacjach z częstością oporności na metronidazol mniejszą niż 40% preferowany jest inhibitor pompy protonowej + klarytromycyna + schemat metronidazolu [17].

Zastanówmy się bardziej szczegółowo nad problemem oporności Hp na antybiotyki. Według danych międzynarodowych oporność Np na amoksycylinę wynosi 0 lub mniej niż 1%. Istnieją niezwykle rzadkie doniesienia o powstawaniu oporności z powodu mutacji genu pbp-1A. Tak więc oporność na amoksycylinę jest niezwykle rzadkim zjawiskiem, które nie ma znaczenia klinicznego. Tą samą rzadkością jest oporność na tetracykliny, która w wielu krajach nie jest wcale opisywana. Jest to spowodowane mutacją 3 sąsiadujących nukleotydów w genie 16S rRNA (AGA 926–928 → TTC). Według danych eksperymentalnych, jeśli mutacja występuje tylko w 1 lub 2 z tych nukleotydów, oporność jest klinicznie nieistotna; tylko potrójna mutacja prowadzi do stabilnej oporności, co może wpłynąć na wyniki leczenia [18].

Podstawowe znaczenie ma wrażliwość Hp na klarytromycynę i metronidazol. Liczba opornych szczepów Hp na klarytromycynę, zgodnie z wieloośrodkowym badaniem europejskim, wynosi średnio 9,9% (95% CI: 8,3–11,7). Ujawniono znaczące różnice tego wskaźnika: w krajach Europy Północnej częstotliwość oporności na klarytromycynę jest niska (4,2%; 95% CI: 0–10,8%); w Europie Środkowej i Wschodniej jest wyższy (9,3%; 95% CI: 0–22%) i najwyższy na południu Europy (18%; 95% CI: 2,1–34,8%) (ryc. 1 ) [trzynaście]. Ryzyko oporności na klarytromycynę jest związane z częstością podawania makrolidu w tej populacji. Z uwagi na fakt, że w niektórych krajach europejskich makrolidy były szeroko przepisywane w praktyce pediatrycznej na przykład w chorobach układu oddechowego, częstotliwość oporności szczepów Hp na klarytromycynę u dzieci jest bardzo wysoka, co sprawia, że ​​wybór taktyki terapii eradykacyjnej jest problemem.

Figa. 1. Występowanie szczepów Hp opornych na makrolidy w krajach europejskich (wg Glupczynski Y. i in., 2000)

Mutacja genu rSNA 23S, która prowadzi do naruszenia konfiguracji przestrzennej rybosomu, jest odpowiedzialna za oporność na klarytromycynę. Uznaje się, że sprzyja rozwojowi oporności krzyżowej na antybiotyki makrolidowe; nie jest jednak jasne, czy wszystkie makrolidy penetrujące błonę śluzową żołądka na różne sposoby mogą prowadzić do selekcji opornych szczepów in vivo.

Dane dotyczące wpływu oporności na klarytromycynę na wynik leczenia eradykacyjnego są również różne. Maksymalne opisane efekty są następujące: 87,8% eradykacji Hp w obecności szczepów wrażliwych, 18,3% w obecności szczepów opornych [18].

Liczba szczepów Hp opornych na metronidazol w Europie i USA wynosi od 20 do 40%. W krajach rozwijających się wiadomo, że liczba szczepów opornych na metronidazol jest wyższa. Największe znaczenie przy wyborze szczepów opornych ma zastosowanie metronidazolu w populacji. Mechanizm powstawania oporności na metronidazol nie jest w pełni poznany: podejrzewa się zmiany w genie rdxA, ale dokładne mutacje nie są znane [18].

Obserwacja (1996–2001) dynamiki oporności na pochodne nitroimidazolu (metronidazol), makrolidy (klarytromycyna) i β-laktam (amoksycylina) w szczepach Hp izolowanych w Moskwie wykazały, że różni się ona od tej w Europie (ryc. 2). Tak więc w populacji dorosłych poziom pierwotnej oporności Hp na metronidazol już w 1996 r. Przekroczył średni europejski wskaźnik (25,5%) i wyniósł 36,1%. W latach 1996–1999 wzrosła liczba początkowo opornych szczepów Hp na metronidazol, a następnie nie została wykryta [2].

Figa. 2. Dynamika oporności (w%) na metronidazol, klarytromycynę i amoksycylinę w szczepach Hp izolowanych od dorosłych w Moskwie w latach 1996–2001. (Kudryavtseva L., 2004)

W przeciwieństwie do danych uzyskanych w Europie w 1996 r., Gdzie w populacji dorosłych poziom pierwotnej oporności Hp na makrolidy (klarytromycynę) wynosił 7,6%, w Moskwie w tym czasie nie wykryto szczepów Hp opornych na ten antybiotyk. Względny wzrost liczby szczepów Hp, które są przede wszystkim oporne na klarytromycynę wśród populacji dorosłych w pierwszym roku obserwacji wynosił 8%, dla drugiego - 6,4%, dla trzeciego - 2,7%. W 2000 r. Poziom odporności Hp na klarytromycynę nieznacznie spadł: jeśli w 1999 r. Wynosił 17,1%, to w 2000 r. Wynosił 16,6%. W 2001 r. Nastąpił wyraźny trend spadkowy tego wskaźnika (13,8%).

W 1996 r. W Moskwie wyizolowano 3 szczepy Hp oporne na amoksycylinę; w przyszłości takie znaleziska nie były powtarzane, a dane te można uznać za unikalne w Federacji Rosyjskiej i unikalne [2].

Najnowsze dostępne dane dotyczące wrażliwości Hp na antybiotyki w Moskwie odnoszą się do 2005 r.: u dorosłych liczba szczepów opornych na metronidazol wynosiła 54,8%, dla klarytromycyny - 19,3%; u dzieci - odpowiednio 23,8 i 28,5% (Kudryavtseva L., 2006: komunikacja osobista).

Zatem, w oparciu o najnowsze dane, w Rosji istnieją niesprzyjające warunki do standardowej potrójnej terapii ze względu na wysokie wskaźniki oporności Hp zarówno na klarytromycynę, jak i metronidazol. Niemniej jednak wyniki krajowych badań klinicznych wskazują na większe znaczenie dla wyników leczenia w naszym kraju oporności na metronidazol niż na klarytromycynę. Ekstremalna proliferacja szczepów opornych na metronidazol znacznie ogranicza stosowanie tego środka przeciwbakteryjnego. Tak więc, zgodnie z danymi V. Ivashkina i wsp., W kontrolowanym badaniu inhibitor pompy protonowej + schemat amoksycyliny + metronidazol (zatwierdzony przez Zalecenia I z Maastricht i wykluczony w drugiej wersji) był skuteczny tylko w 30% przypadków [1]. Jeśli chodzi o oporność na makrolidy, należy pamiętać, że kontyngent pacjentów, z których materiału biopsyjnego ustalono szczepy w celu ustalenia oporności, był szczególny, w szczególności wśród nich było wielu pacjentów hospitalizowanych. Ponadto analiza szczepów uzyskanych od osób mieszkających w różnych miastach Federacji Rosyjskiej wykazała znaczne różnice. Zatem w Abakanie nie zarejestrowano szczepów Hp opornych na klarytromycynę (Tabela 3) [2]. Sugeruje to, że ich częstość występowania poza Moskwą i Petersburgiem jest niższa niż średni poziom europejski..

Tabela 3. Częstotliwość oporności na antybiotyki Hp w różnych miastach Rosji w 2001 r. (L. Kudryavtseva i in., 2004)

% odpornych szczepów

Odporność na odkształcenia HpMiasta
MoskwaPetersburgAbakan
Do metronidazolu55,54079,4
Do klarytromycyny13,813,30
Do amoksycyliny000

Nie należy zapominać, że nie tylko przeciwbakteryjne składniki schematu leczenia, ale także inhibitory pompy protonowej zapewniają wysoki procent zniszczenia HP. Przekonująco udowodniono, że bez inhibitora pompy protonowej, gdy stosuje się tylko 2 takie same antybiotyki w tych samych dawkach, eradykacja HP ​​jest zmniejszona o 20-50%. Są to inhibitory pompy protonowej, które służą jako podstawowe leki w schemacie, zapewniając, poprzez silne tłumienie wydzielania żołądkowego, sprzyjające warunki do realizacji działania antybiotyków. Jeśli jakość inhibitora pompy protonowej jest niska i ma niewielki wpływ na pH w żołądku, wówczas procent eradykacji mikroorganizmu nie osiągnie linii „docelowej”. Z drugiej strony, wysoki efekt przeciw Helicobacter pylori wskazuje na skuteczną kontrolę wydzielania żołądkowego przez inhibitor pompy protonowej i jakość tego leku.

W dużej liczbie krajowych prób klinicznych wykazano sukces standardowej potrójnej terapii, nawet w przypadku jej 7-dniowego czasu trwania. Tak więc w pracy V. Pasechnikova i in. (2004) pacjenci z zaostrzeniem choroby wrzodowej dwunastnicy (92 pacjentów) otrzymywali standardową potrójną terapię przez 7 dni: Omez® (omeprazol, „Dr. Reddy's Laboratories Ltd.”) w dawce 40 mg / dobę w połączeniu z amoksycyliną (2000 mg / dzień) i klarytromycyna (1000 mg / dzień). Następnie przeprowadzono randomizację: pacjenci z 1. grupy nadal otrzymywali omeprazol (40 mg / dzień) przez kolejne 2 tygodnie; Pacjenci z grupy 2 nie byli leczeni. Eliminacja Hp zakończyła się powodzeniem u 82,6% pacjentów (zgodnie z intencją leczenia; według protokołu - 91,6%). W pierwszej grupie wyniósł 84,2% (zamiar leczenia; według protokołu - 92,8%), w drugiej - 82,2% (zamiary leczenia; według protokołu - 90,2% ) Fundamentalne znaczenie ma fakt, że gojenie wrzodów osiągnięto u 91,5% pacjentów, którzy otrzymywali monoterapię Omez® po przebiegu anty-Helicobacter, oraz u 93,3% pacjentów, którzy otrzymali tylko tygodniowy cykl eliminacji Hp i nie poddawali się dalszemu leczeniu [4]. Zatem w tym badaniu 7-dniowa standardowa potrójna terapia przyczyniła się do osiągnięcia „docelowego” odsetka eradykacji, a ponadto do gojenia się wrzodów nawet bez kontynuowania monoterapii omeprazolem, co pośrednio wskazuje na skuteczność przebiegu anty-helicobacter.

Podejmowano różne próby zwiększenia skuteczności standardowej terapii potrójnej. Istnieją więc dowody na to, że połączenie schematu anty-Helicobacter pylori z probiotykiem prowadzi do wzrostu wskaźnika eradykacji Hp i zmniejsza częstość zdarzeń niepożądanych [10, 20]. Niedawno przeprowadzono badanie w Moskwie z dodatkiem prebiotyku laktulozowego (Normazy) do standardowej terapii potrójnej. Omez® (40 mg / dzień) w połączeniu z amoksycyliną (2000 mg / dzień) i klarytromycyną (1000 mg / dzień) przepisywano na 12 dni i w połączeniu z Normazą w jednej grupie pacjentów. Eradykację Hp w tej grupie osiągnięto w 85% przypadków, w drugiej - w 90% przypadków (różnica nie jest znacząca). Pomimo faktu, że laktuloza nie przyczyniła się do wzrostu eradykacji Hp (odsetek nadal przekraczał linię „docelową”), zmniejszyła częstotliwość zaburzeń stolca i wzdęć [3].

Terapia pierwszego rzutu - standardowa potrójna - nie straciła na znaczeniu dla Rosji. Powodzenie zwalczania HP zależy od dokładnego przestrzegania tego standardu przez lekarza i pacjenta. Im wyższy wynik, tym mniejsze prawdopodobieństwo ponownego leczenia. Najbardziej rozsądnym sposobem na zwiększenie skuteczności standardowej potrójnej terapii powinno być wydłużenie jej czasu do 14 dni [7, 11, 12].

Jak zaplanować leczenie drugiego rzutu, gdy leczenie pierwszego rzutu zakończy się niepowodzeniem? Należy unikać podawania antybiotyków, które pacjent już otrzymał. Jest to jeden z podstawowych (ale nie powszechnie uznanych) postulatów, na których opiera się takie planowanie [7]. Z punktu widzenia ekspertów - autorów zaleceń z Maastricht III, najbardziej odpowiednim wyborem w tej sytuacji jest czteroterapia z użyciem bizmutu [17]. Autorzy amerykańskich zaleceń dotyczących diagnozy i leczenia Hp doszli do tego samego wniosku [7]. Analizując kilkadziesiąt badań klinicznych z zastosowaniem kwadroterapii jako terapii drugiego rzutu, średni wskaźnik eradykacji mikroorganizmu wyniósł 76% (60–100%) [15]. Ten program jest niedrogi, stosunkowo tani i skuteczny. Jego wady obejmują dużą liczbę tabletek i kapsułek, które należy przyjmować codziennie (do 18 sztuk dziennie), czterokrotny schemat dawkowania i stosunkowo często rozwijające się zdarzenia niepożądane [7].

W niektórych krajach preparaty bizmutu nie są dostępne, a zalecenia Maastricht III oferują potrójne opcje terapii jako schemat drugiego rzutu: inhibitor pompy protonowej i amoksycylina, a tetracyklina lub metronidazol pojawiają się jako środek przeciwbakteryjny [17]. W Rosji nie ma systematycznych doświadczeń w stosowaniu takich schematów, chociaż istnieją dowody na bardzo niską skuteczność 7-dniowej potrójnej terapii: inhibitor pompy protonowej + amoksycylina + metronidazol [1].

Jako terapia trzeciego rzutu zalecenie Maastricht III zajmuje potrójną terapię z udziałem ryfamycyny - ryfabutyny - i chinolonów - lewofloksacyny.

W grupie pacjentów z nieudanym kursem standardowej potrójnej terapii 12-dniowe leczenie inhibitorem pompy protonowej w połączeniu z amoksycyliną i ryfabutyną (150 mg) doprowadziło do eradykacji Hp w 91% przypadków, a potwierdzona oporność na metronidazol i klarytromycynę nie wpłynęła na wynik [5]. Atrakcyjną stroną stosowania ryfabutyny jest bardzo małe prawdopodobieństwo powstania oporności na Hp (opisane tylko w pojedynczych przypadkach). Mechanizm powstawania oporności (usieciowany ze wszystkimi ryfamycynami) jest mutacją punktową genu rpoB [18]. Zalecenia Maastricht III nalegają na ostrożne przepisywanie tego antybiotyku, ponieważ jego powszechne stosowanie może prowadzić do selekcji opornych szczepów prątków.

Potrójna terapia lewofloksacyną wydaje się wygodna i dość skuteczna: inhibitor pompy protonowej w standardowej dawce dwa razy dziennie w połączeniu z amoksycyliną (2000 mg / dzień) i lewofloksacyną (500 mg / dzień). Jako terapia drugiego rzutu po nieudanej standardowej terapii potrójnej schemat ten daje wysoki wynik [8]. Ale przy stosowaniu lewofloksacyny związany jest problem powstawania oporności na chinolony z powodu szeregu mutacji genu gyrA. W niedawno opublikowanym francuskim badaniu, w którym badano dużą liczbę szczepów Hp, oporność wykryto u 17,2% z nich [6]. W pracy włoskich autorów (przy znacznie mniejszej liczbie przebadanych szczepów) oporność na lewofloksacynę stwierdzono w 30,3% przypadków; wskaźnik skuteczności zwalczania mikroorganizmu wrażliwego na dany antybiotyk wynosi 75% w porównaniu z 33,3% w obecności oporności [19].

W najnowszych zaleceniach i recenzjach ekspertów na ten temat bardzo dużą uwagę przywiązuje się do nowego schematu eliminacji Hp - terapii sekwencyjnej [7, 10, 11, 14]. Przebieg terapii sekwencyjnej trwa 10 dni: przez pierwsze 5 dni inhibitor pompy protonowej jest przepisywany w standardowej dawce dwa razy dziennie w połączeniu z amoksycyliną (2000 mg / dzień); następnie przez kolejne 5 dni - inhibitor pompy protonowej w standardowej dawce dwa razy dziennie w połączeniu z klarytromycyną (1000 mg / dobę) i tinidazolem (1000 mg / dobę). We włoskim badaniu [21] z sekwencyjną terapią eradykacja Hp (zamiar leczenia) wyniosła 91 w porównaniu z 78% w grupie porównawczej (10-dniowa standardowa terapia potrójna). W grupie pacjentów zakażonych szczepami opornymi na klarytromycynę wskaźnik ten osiągnął 89 w porównaniu z 29%.

Aby wykluczyć niepowodzenie w eliminacji Hp, należy przepisać pełną potrójną terapię w pełnej dawce i, jeśli to możliwe, przez 14 dni. Wybór schematów leczenia w przypadku niepowodzenia terapii pierwszego rzutu jest wystarczająco szeroki i pozwala wziąć pod uwagę indywidualne cechy pacjenta.

LITERATURA
1. Ivashkin V. T., Lapina T. L., Bondarenko O. Yu. I in. Azytromycyna w terapii eradykacyjnej zakażenia Helicobacter pylori: wyniki badania klinicznego i aspekty farmakoekonomiczne // Ros. dziennik gastroenter., hepatol., coloproctol. - 2001; XI: 2 (załącznik nr 13b); 58–63.
2. Kudryavtseva LV Regionalne genotypy i poziomy oporności na leki przeciwbakteryjne Helicobacter pylori. Abstrakcyjny.... lekarz. miód. nauki - M., 2004. - S. 40.
3. Minushkin O. N., Zverkov I. V., Ardatskaya M. D. i in. Leczenie eradykacyjne za pomocą normazy wrzodu dwunastnicy związanego z Helicobacter pylori // Klin. perspektywy gastroenterologii, hepatologii. - 2007; 5: 21–25.
4. Pasechnikov V. D., Minushkin O. N., Alekseenko S. A. i in. Czy eliminacja Helicobacter pylori jest wystarczająca do leczenia wrzodów dwunastnicy? // Klin. perspektywy gastroenterologii, hepatologii. - 2004; 5: 27–31.
5. Borody T. J., Pang G., Wettstein A. R. i in. Skuteczność i bezpieczeństwo „terapii ratunkowej” zawierającej ryfabu-cynę w przypadku opornego zakażenia Helicobacter pylori // Aliment. Pharmacol Ther. - 2006; 23: 481–488.
6. Cattoir V., Nectoux J., Lascols C. i in. Aktualizacja oporności na fluorochinolon w Helicobacter pylori: nowe mutacje prowadzące do oporności i pierwszy opis polimorfizmu gyrA związanego z nadwrażliwością // Int. J. Antimicrob. Agenci - 2007; 29: 389–396.
7. Chey W. D., Wong B. C. Y. i in. Wytyczne American College of Gastroenterology dotyczące postępowania w zakażeniu Helicobacter pylori // Am. J. Gastroent. - 2007; 102: 1808–1825.
8. Cheng H. C., Chang W. L., Chen W. Y. i in. Potrójna terapia zawierająca lewofloksacynę w celu wyeliminowania uporczywego H. pylori po nieudanej konwencjonalnej potrójnej terapii // Helicobacter. - 2007; 12: 359–363.
9. Obecna europejska koncepcja postępowania w zakażeniu Helicobacter pylori. Raport konsensusu z Maasticht. Europejska grupa badawcza Helicobacter pylori (EHPSG) // Gut. - 1997; 41: 8–13.
10. Di Mario F., Cavallaro L. G., Scarpignato C. Terapie „Rescue” w leczeniu zakażenia Helicobacter pylori // Dig. Dis. - 2006; 24: 113–130.
11. Egan B. J., Katicic M., O’Connor H. J. i in. Leczenie Helicobacter pylori // Helicobacter. - 2007; 12: 31–37.
12. Ford A., Moayyedi P. Jak można ulepszyć obecne strategie terapii eradykacyjnej Helicobacter pylori? // Mogą. J. Gastroenterol. - 2003; 17 (Suplement B): 36–40.
13. Glupczynski Y., Megraud F., Lopez-Brea M. i in. Europejskie wieloośrodkowe badanie oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe in vitro w Helicobacter pylori // Eur. J. Clin. Microbiol. Infekować. Dis. - 2000; 11: 820–823.
14. Graham D. Y., Lu H., Yamaoka Y. Karta zgłoszenia do oceny leczenia Helicobacter pylori // Helicobacter. - 2007; 12: 275–278.
15. Hojo M., Miwa H., Nagahara A. i in. Łączna analiza skuteczności schematów leczenia drugiego rzutu w zakażeniu Helicobacter pylori // Scand. J. Gastroenterol. - 2001; 36: 690–700.
16. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. i in. Obecna koncepcja postępowania w przypadku zakażenia Helicobacter pylori - raport konsensusowy Maasticht 2 - 2000 // Aliment. Pharmacol Ther. - 2002; 16: 167–180.
17. Malfertheiner P., Megraud F., O`Morain C. i in. Obecna koncepcja postępowania w przypadku zakażenia Helicobacter pylori: raport konsensusowy Maasticht III // Gut. - 2007; 56: 772–781.
18. Megraud F. H. pylori Odporność na antybiotyki: rozpowszechnienie, znaczenie i postępy w testowaniu // Gut. - 2004; 53: 1374–1384.
19. Perna F., Zullo A., Ricci C. i in. Potrójna terapia lewofloksacyną dla ponownego leczenia Helicobacter pylori: rola oporności bakteryjnej // Dig. Wątroba. Dis. - 2007; 39: 1001–1005.
20. Tong J. L., Ran Z. H., Shen J. i in. Metaanaliza: wpływ suplementacji probiotykami na wskaźniki eradykacji i zdarzenia niepożądane podczas terapii eradykacyjnej Helicobacter pylori // Aliment Pharmacol Ther. - 2007; 15: 155–168.
21. Vaira D., Zullo A., Vakil N. i in. Terapia sekwencyjna a standardowa terapia potrójnymi lekami w celu zwalczania Helicobacter pylori: badanie randomizowane // Ann. Stażysta. Med. - 2007; 146: 556–563.

Terapia eradykacyjna jest

Dopuszczalny schemat zwalczania Helicobacter pylori (Hp) jest uważany za schemat leczenia, który zapewnia co najmniej 80% potwierdzenia wyleczenia zakażenia Helicobacter pylori i gojenia się wrzodów lub zapalenia żołądka, które trwają nie dłużej niż 14 dni i mają dopuszczalną niską toksyczność (działania niepożądane powinny rozwinąć się nie dłużej niż niż u 10–15% pacjentów iw większości przypadków nie mogą być na tyle poważne, aby wymagać wcześniejszego przerwania leczenia).

Ciągle opracowywane są nowe schematy i protokoły zwalczania Helicobacter. W tym przypadku realizowanych jest kilka celów:

  • poprawa wygody leczenia pacjentów i ich stopnia przestrzegania schematu leczenia:
    • wyeliminowanie konieczności ścisłej diety „przeciwnowotworowej” dzięki zastosowaniu silnych inhibitorów pompy protonowej;
    • skrócenie czasu trwania leczenia (z 14 do 10, a następnie 7 dni);
    • zmniejszenie liczby jednocześnie przyjmowanych nazw leków ze względu na stosowanie leków złożonych;
    • zmniejszenie liczby dawek dziennie z powodu stosowania przedłużonych form leków lub leków o długim okresie półtrwania (T1/2);
  • zmniejszenie prawdopodobieństwa niepożądanych efektów ubocznych;
  • przezwyciężenie rosnącej odporności Helicobacter na antybiotyki;
  • zaspokojenie potrzeby alternatywnych schematów leczenia, jeśli jesteś uczulony na którykolwiek ze składników standardowego schematu lub jeśli początkowy schemat leczenia nie powiedzie się.

Wymagania dotyczące schematów terapii eradykacyjnej

Idealną terapię eradykacyjną można uznać za terapię spełniającą następujące wymagania:

  • Stale wysoki poziom eliminacji Hp
  • Prosty tryb odbioru (wygoda)
  • Niska częstość występowania działań niepożądanych
  • Opłacalność
  • Minimalny wpływ szczepów opornych na częstotliwość eliminacji
  • Skuteczny wpływ na proces owrzodzenia.

Decyzje konferencji pojednawczych z Maastricht w sprawie zwalczania HP

Europejska grupa badawcza Helicobacter pylori zorganizowała serię konferencji pojednawczych z wiodącymi ekspertami, podczas których opracowano podejścia do leczenia zakażeń Helicobacter pylori w oparciu o oparte na dowodach standardy medyczne i dużą liczbę kontrolowanych badań klinicznych. Pierwsza konferencja odbyła się w holenderskim mieście Maastricht w 1996 roku. [1] Na miejscu zalecenia przyjęte w 1996, 2000 i 2005 r. Nazywane są odpowiednio „Maastricht-I”, „Maastricht-II” i „Maastricht-III” [2], mimo że konferencja 17 18 marca 2005 r. („Maastricht III”) był we Florencji. [3]

Na podstawie konsensusu z Maastricht II ustalono, że żaden ze schematów zwalczania HP nie gwarantuje wyeliminowania infekcji, dlatego w schematach zwalczania sformułowano kilka „linii”. Zakłada się, że pacjent powinien być początkowo leczony zgodnie z jednym ze schematów zwalczania „pierwszej linii”, a jeśli leczenie się nie powiedzie, zgodnie z jednym ze schematów „drugiej linii”. [3]

Maastricht II zalecił następujące wzorce zwalczania: [3]

Pierwsza linia

Terapia trójskładnikowa, w tym leki:

  • jeden z inhibitorów pompy protonowej (PPI) w „standardowej dawce” (omeprazol 20 mg, lanzoprazol 30 mg, pantoprazol 40 mg, esomeprazol 20 mg lub rabeprazol 20 mg 2 razy dziennie) przez co najmniej 7 dni lub
    • cytrynian bizmutu ranitydyny (400 mg 2 razy dziennie) 28 dni +
  • klarytromycyna (500 mg 2 razy dziennie) 7 dni +
  • amoksycylina (1000 mg 2 razy dziennie) lub metronidazol (500 mg 2 razy dziennie) 7 dni.

Druga linia

  • jeden z PPI w „standardowej dawce” przez co najmniej 10 dni +
  • subsalicylan / pod cytrynian bizmutu (120 mg 4 razy dziennie) 10 dni +
  • metronidazol (500 mg 3 razy dziennie) 10 dni +
  • tetracyklina (500 mg 4 razy dziennie) 10 dni.

Schematy zalecane w celu zwalczania HP przez Towarzystwo Naukowe Gastroenterologów Rosji

Ze względu na różną oporność na antybiotyki w różnych regionach świata, rozpowszechnienie różnych szczepów Hp, cechy genetyczne populacji, różne kraje lub grupy krajów formułują zalecenia dotyczące eliminacji Hp. Niektóre z tych parametrów, w szczególności odporność HP na niektóre antybiotyki, zmieniają się z czasem. Wybór konkretnego schematu zależy również od indywidualnej nietolerancji pacjenta na leki, a także wrażliwości szczepów HP, którymi zarażony jest pacjent. Na X Kongresie Towarzystwa Naukowego Gastroenterologów Rosji 5 marca 2010 r. Przyjęto następujące programy zwalczania HP: [4]

Pierwsza linia

opcja 1

Terapia trójskładnikowa, w tym następujące leki, które są przyjmowane w ciągu 10-14 dni:

  • jeden z PPI w „standardowej dawce” 2 razy dziennie +
  • amoksycylina (500 mg 4 razy dziennie lub 1000 mg 2 razy dziennie) +
  • klarytromycyna (500 mg 2 razy dziennie) lub josamycyna (1000 mg 2 razy dziennie) lub nifuratel (400 mg 2 razy dziennie).

Opcja 2

Czteroskładnikowa terapia, w tym przygotowanie bizmutu oprócz leków z opcji 1, trwa również 10-14 dni:

  • jeden z PPI w „standardowej dawce” +
  • amoksycylina (500 mg 4 razy dziennie lub 1000 mg 2 razy dziennie) +
  • klarytromycyna (500 mg 2 razy dziennie) lub josamycyna (1000 mg 2 razy dziennie) lub nifuratel (400 mg 2 razy dziennie) +
  • bizmut tripotasowy diazotan 120 mg 4 razy dziennie lub 240 mg 2 razy.

Opcja 3

Jeśli u pacjenta występuje zanik błony śluzowej żołądka z achlorhydrią potwierdzoną przez pH w żołądku i dlatego niewłaściwe jest przepisywanie leków tłumiących kwas (IPN lub H2-blokery), stosuje się trzecią opcję (trwającą 10-14 dni):

  • amoksycylina (500 mg 4 razy dziennie lub 1000 mg 2 razy dziennie) +
  • klarytromycyna (500 mg 2 razy dziennie) lub josamycyna (1000 mg 2 razy dziennie) lub nifuratel (400 mg 2 razy dziennie) +
  • bizmut tripotasowy diazotan (120 mg 4 razy dziennie lub 240 mg 2 razy dziennie).

Opcja 4

Jeśli pacjenci w podeszłym wieku nie mogą poddać się pełnej terapii eradykacyjnej, stosuje się skrócone schematy:

  • Opcja 4A, czas trwania terapii wynosi 14 dni:
    • jeden z PPI w „standardowej dawce” +
    • amoksycylina (500 mg 4 razy dziennie lub 1000 mg 2 razy dziennie) +
    • bizmut tripotasowy diazotan (120 mg 4 razy dziennie lub 240 mg 2 razy dziennie).
  • Wariant 4B: tripotasowy dizotan bizmutu 120 mg 4 razy dziennie przez 28 dni. W obecności bólu w żołądku - krótki przebieg IIT.

Opcja 5

Jeśli jesteś uczulony na dużą liczbę antybiotyków lub jeśli pacjent odmawia przyjmowania leków przeciwbakteryjnych, zaleca się 14-dniowy kurs bez antybiotyków:

  • jeden z PPI w „standardowej dawce” +
  • 30% wodny roztwór propolisu (100 ml dwa razy dziennie na czczo).

Druga linia

Eliminacja HP ​​zgodnie ze schematami drugiego rzutu jest przeprowadzana w przypadku niepowodzenia terapii zgodnie z jednym ze schematów pierwszego rzutu.

opcja 1

Klasyczny czteroskładnikowy schemat, czas trwania terapii wynosi 10-14 dni:

  • jeden z PPI w „standardowej dawce” +
  • bizmut tripotasowy diazotan (120 mg 4 razy dziennie) +
  • metronidazol (500 mg 3 razy dziennie) +
  • tetracyklina (500 mg 4 razy dziennie).

Opcja 2

Schemat czteroskładnikowy, czas trwania terapii 10-14 dni:

  • jeden z PPI w „standardowej dawce” +
  • bizmut tripotasowy diazotan (120 mg 4 razy dziennie) +
  • amoksycylina (500 mg 4 razy dziennie lub 1000 mg 2 razy dziennie) +
  • preparat nitrofuranowy: nifuratel (400 mg 2 razy dziennie) lub furazolidon (100 mg 4 razy dziennie).

Opcja 3

Czteroskładnikowy schemat, czas trwania terapii wynosi 14 dni:

  • jeden z PPI w „standardowej dawce” +
  • bizmut tripotasowy diazotan (120 mg 4 razy dziennie) +
  • amoksycylina (500 mg 4 razy dziennie lub 1000 mg 2 razy dziennie) +
  • rifaksymina (400 mg 2 razy dziennie).

Trzecia linia

Przeprowadza się to tylko w przypadku braku wyniku eradykacji HP w drugiej linii i po określeniu wrażliwości mikroorganizmu na niektóre antybiotyki.

Informacje historyczne

Historycznie, pierwszy schemat eliminacji Hp był stosowany przez Barry'ego Marshalla do samodzielnego leczenia zapalenia żołądka, które sprowokował celowo pijąc szalkę Petriego z kulturą Helicobacter pylori. [5] Ten reżim składał się z preparatu bizmutu (subsalicylan bizmutu) i metronidazolu.